AKUTNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA: NOVI TRETMAN PREVLADAVA KEMOREZISTENCIJU

Znanstvenici su otkrili novi način za prevladavanje rezistencije na kemoterapiju kod akutne mijeloične leukemije. Ako se otkriće u laboratoriju prevede na kliniku, to bi moglo znatno poboljšati izglede za preživljavanje ljudi s rijetkim karcinomom krvi.

Takav bi proboj mogao značiti veće šanse za preživljavanje osobama s AML-om.

Istražitelji iz bolnice Ottawa i Sveučilišta Ottawa, obojica u Kanadi, vidjeli su da nedostatak proteina nazvanog MTF2 pomaže promijeniti ekspresiju gena u stanicama akutne mijeloične leukemije (AML) na takav način da će razviti otpornost na kemoterapiju.

AML stanice s nedostatkom MTF2, otkrili su znanstvenici, prekomjerno izražavaju gen za promicanje raka, tzv MDM2. Blokira protein supresor tumora p53 i remeti proces staničnog ciklusa koji dovodi do stanične smrti kada kemoterapija ošteti stanice.

Zatim su testirali učinak blokiranja MDM2 u mišjem modelu kemorezistentne AML. Svi miševi koji su primali liječenje uz kemoterapiju preživjeli su i pokazali "potpunu remisiju", dok su oni koji su primali samo kemoterapiju umrli.

Izvještaj o studiji - zajedno s detaljnim izvještajem o uključenim mehanizmima ekspresije gena - sada se nalazi u časopisu Otkrivanje raka.

Ko-stariji autor studije William Stanford, koji je profesor na Sveučilištu u Ottawi, a također radi kao stariji znanstvenik u bolnici u Ottawi, kaže da su rezultati "oduševili" tim.

"Ako se ovi nalazi," nastavlja, "zadrže u kliničkim ispitivanjima, mogli bismo imati novi tretman za ljude koji bi danas gotovo sigurno umrli od svoje bolesti."

AML i kemorezistencija

AML je rak krvi koji započinje u koštanoj srži, gdje tijelo stvara nove krvne stanice. Rak se ubrzo širi u krvotok. U nekim se slučajevima može proširiti i na druge dijelove tijela, poput jetre, slezene, limfnog sustava, testisa, mozga i leđne moždine.

Iako rijedak, AML je najčešći rak krvi u odraslih. Obično napada nakon 45. godine, ali može utjecati i na mlađe ljude, uključujući djecu. Prosječni rizik od nastanka AML-a tijekom nečijeg života u Sjedinjenim Državama iznosi oko 0,5 posto.

Prema Američkom društvu za borbu protiv raka (ACS), u SAD-u će biti 2018. oko 19.520 novih slučajeva AML-a i oko 10.670 smrtnih slučajeva od te bolesti.

Prevladavanje rezistencije na kemoterapiju glavni je izazov u liječenju AML-a. Većina ljudi koji umru od bolesti podlegnu zbog kemorezistencije. Otprilike trećina ljudi uopće ne reagira, dok bi u početku moglo reagirati 40-50 posto, ali onda se njihov rak vrati.

U prethodnom su radu prof. Stanford i njegov tim otkrili da je MTF2 važan za stvaranje krvi. Oni su postavili ovo novo istraživanje kako bi istražili ulogu proteina u raku.

MTF2 pomaže u blokiranju gena za promicanje raka

Koristeći uzorke uzete od ljudi s AML-om, tim je otkrio da je šansa da i dalje budete živi 5 godina nakon početka kemoterapije tri puta veća kod onih koji su u svojim AML stanicama imali "normalnu aktivnost MTF2" u usporedbi s onima s niskom aktivnošću.

Isprva su razmišljali o upotrebi MTF2 kao biomarkera za utvrđivanje koji bi ljudi s AML-om mogli imati najviše koristi od eksperimentalnih tretmana.

"Ali onda", objašnjava prof. Stanford, "počeli smo razmišljati da bismo, ako bismo mogli razumjeti što MTF2 radi, možda mogli upotrijebiti ove podatke za razvijanje novog tretmana."

Zatim su dublje zašli u aktivnosti MTF2 i otkrili da je protein promijenio ekspresiju gena omogućavajući postavljanje kemijskih oznaka u blizini gena za promicanje raka MDM2. Oznake smanjuju ekspresiju gena.

Kada je tim izložio AML stanice s normalnom aktivnošću MTF2 kemoterapiji, doživjeli su normalnu sudbinu oštećenih stanica: vrstu programirane stanične smrti koja se naziva apoptoza. To je bilo zato što je prisutnost MTF2 omogućila kemijsku oznaku koja inhibira MDM2.

AML stanice s niskom aktivnošću MTF2, međutim, nisu imale mogućnost postavljanja oznaka u blizini MDM2 i smanjiti njegov izraz. Stoga nisu ušli u stanični put smrti i nastavili su živjeti i dijeliti se, čak i kad ih je tim izložio velikim količinama kemoterapije.

MDM2 blokatori s kemoterapijom

Zatim su istraživači testirali lijekove koji blokiraju MDM2 na modelima miša od AML-a. Modele su dizajnirali koristeći kemorezistentne AML stanice od ljudi.

Svi miševi koji su primili oba MDM2 blokatori i kemoterapija preživjeli su četveromjesečnu studiju, dok su oni koji su primali samo kemoterapiju umrli.

Ko-starija autorica studije dr. Caryn Y. Ito, viša istražiteljica u bolnici Ottawa, kaže da su vrlo ohrabreni predkliničkim podacima studije na životinjama.

Još uvijek treba obaviti mnogo posla, poput pronalaska pravih lijekova za ispitivanje i razvijanja testa za identificiranje pacijenata koji će najvjerojatnije odgovoriti na eksperimentalni tretman.