Alzheimerova bolest: Uobičajeni gen objašnjava zašto neki lijekovi propadaju
Novi uvidi u određenu gensku varijantu mogu pomoći objasniti zašto neki Alzheimerovi lijekovi djeluju kod nekih ljudi, ali kod drugih mogu propasti. Nalazi zahtijevaju personaliziraniji pristup ispitivanju droga.
Ranije ove godine, studija koju je vodila dr. Kinga Szigeti, koja je ravnateljica Centra za Alzheimerovu bolest i poremećaje pamćenja na Sveučilištu Buffalo u New Yorku, pronašla je ključni gen koji je pomogao objasniti zašto neki Alzheimerovi lijekovi pokazuju obećanje u životinjskim modelima, ali nije uspjelo u ljudima.
Gen se naziva CHRFAM7A, a specifičan je za ljude, iako ga ima samo 75% ljudi. To je takozvani fuzijski gen - to jest, fuzija između gena koji kodira receptor za neurotransmiter acetilkolin i vrste enzima zvane kinaza.
Acetilkolin igra ključnu ulogu u pamćenju i učenju, a istraživači ga već dugo povezuju s razvojem Alzheimerove bolesti.
Fuzijski gen CHRFAM7A kodira "a7 nikotinski receptor za acetilkolin", no budući da to čini samo kod ljudi, lijekovi koji ciljaju alfa-7 receptor pokazali su se uspješnima u predkliničkim modelima na životinjama, ali ne i na ljudima.
Prethodno istraživanje dr. Szigeti i njezina tima pokazalo je da CHRFAM7A ima modulacijski učinak na unos proteina beta-amiloida, što je obilježje Alzheimerove bolesti. Međutim, ovo prethodno istraživanje provedeno je na kulturama tkiva.
U nedavnoj studiji, dr. Szigeti i njezin tim istraživali su kako ovaj gen utječe na djelotvornost lijeka kod ljudi.
Istraživači su svoja otkrića predstavili na Međunarodna konferencija Alzheimerove udruge, koja se održala u Los Angelesu, u Kaliforniji.
Gene objašnjava zašto neki lijekovi propadaju
Dr. Szigeti objašnjava da je gen CHRFAM7A prisutan u dvije varijante: funkcionalnoj i onoj koja nije prevedena u protein. "Ovo dijeli populaciju od 1 do 3 između ne-prijevoznika i prijevoznika", kaže istraživač.
Također objašnjava da 3 od 4 Alzheimerovih lijekova koji su sada dostupni ciljaju sve receptore za acetilkolin.
Međutim, lijekovi koji bi posebno ciljali alfa-7 acetilkolin receptor do sada nisu uspjeli kod ljudi.
"Budući da ovaj ljudski fuzijski gen nije bio prisutan u životinjskim modelima i sustavima za provjeru koji se koriste za identifikaciju droga, 75% pacijenata s Alzheimerovom bolesti koji nose taj gen manje je vjerojatno da će imati koristi i stoga su u nepovoljnom položaju."
Dr. Kinga Szigeti
"To bi moglo objasniti translacijski jaz", nastavlja ona.
Zašto su nam potrebni više personalizirani lijekovi
"Ovom studijom usporedili smo učinak inhibitora holinesteraze na pacijente koji su nosili ili nisu nosili ovaj gen", kaže dr. Szigeti.
Tim se koristio podacima desetogodišnje kohortne studije koju je proveo Teksaški konzorcij za istraživanje i njegu Alzheimera, a u kojoj je sudjelovalo 345 osoba oboljelih od Alzheimerove bolesti.
"Ljudi koji nemaju gen [CHRFAM7A] bolje reagiraju na lijekove koji su sada dostupni", izvještava dr. Szigeti. "Naš rad potvrđuje da je Alpha 7 vrlo važna meta za liječenje Alzheimerove bolesti, ali pri testiranju novih lijekova mora se koristiti pravi model - ljudski model", dodaje ona.
Drugim riječima, jedan lijek može dobro djelovati na 25% oboljelih od Alzheimerove bolesti, ali u preostalih 75% ne uspije i obrnuto. To sugerira da je potreban personaliziraniji pristup prilikom liječenja Alzheimerove bolesti i probira potencijalnih novih lijekova.
"Ovo istraživanje pruža dokaz koncepta da, s obzirom na to da u Alzheimerovoj bolesti djeluju različiti mehanizmi kod različitih pacijenata, moramo razviti personaliziranije tretmane koji će se pokazati učinkovitijima kod pojedinaca."
Dr. Kinga Szigeti
Istraživači ističu činjenicu da je njihova studija samo dokaz koncepta s vlastitim ograničenjima te da istraživači trebaju poduzeti randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kako bi potvrdili rezultate.
