Proboj: Istraživači popravljaju Alzheimerov gen
Novinsko istraživanje prvi put pokazuje kako najpoznatiji genetski čimbenik rizika za Alzheimerovu bolest uzrokuje znakove u stanicama ljudskog mozga. Također, znanstvenici su uspjeli ispraviti gen i izbrisati njegove štetne učinke.
Kompleksna uloga gena apolipoproteina (APOE) u razvoju Alzheimerove bolesti opsežno je proučavana.
Primjerice, istraživači znaju da posjedovanje jedne kopije varijante gena APOE4 povećava rizik od Alzheimerove bolesti dva do tri puta.
Imati dvije kopije ove genetske varijante dovodi ljude do 12 puta većeg rizika.
Obično je uloga APOE pružanje uputa za stvaranje istoimenog proteina.
U kombinaciji s masnoćama, APOE stvara lipoproteine koji pomažu u transportu i regulaciji razine kolesterola kroz naš krvotok.
Međutim, čini se da verzija E4 gena posebno šteti mozgu, s nekoliko studija koje pokazuju da ova genetska varijanta povećava rizik od toksičnog amiloida beta i nakupljanja tau.
Ali zašto je to tako? Što čini E4 varijantu ovog gena toliko štetnijom od ostalih varijanti?
Istraživači s Instituta Gladstone u San Franciscu u Kaliforniji željeli su to saznati. Njihova su otkrića upravo objavljena u časopisu Medicina prirode.
APOE4 je prvi put proučavan u ljudskim stanicama
Preciznije, istraživači su željeli pronaći i razumjeti finu, ali ključnu razliku između inačica E3 i E4 zbog koje je gen APOE4 toliko poražavajući.
Jesu li slučajevi, pitali su se istraživači, varijante E4 zbog koje APOE3 gubi neke od svojih funkcija? Ili je slučaj da više APOE4 ima toksične učinke?
Glavni istražitelj dr. Yadong Huang - profesor neurologije i patologije na Sveučilištu Kalifornija u San Franciscu - objašnjava važnost ovog pitanja.
„Temeljno je važno“, kaže on, „riješiti ovo pitanje jer to mijenja način na koji se odnosite prema problemu. Ako je šteta uzrokovana gubitkom funkcije proteina, trebali biste povećati razinu proteina kako biste nadopunili te funkcije. "
"Ali ako nakupljanje proteina dovodi do otrovne funkcije, želite smanjiti proizvodnju proteina kako biste blokirali njegov štetni učinak."
Da bi to otkrili, istraživači su modelirali bolest u ljudskim stanicama, ispitujući prvi put učinak APOE4 na stanice ljudskog mozga. Doktor Huang objašnjava zašto je promjena modela bolesti, sama po sebi, bio ogroman korak za Alzheimerovo istraživanje.
“Mnogi lijekovi”, objašnjava, “lijepo djeluju na mišjem modelu, ali do sada su svi propali u kliničkim ispitivanjima. Jedna je zabrinutost na terenu bila koliko loše ovi modeli miša doista oponašaju ljudsku bolest. "
O miševima i ljudima: Studija utvrđuje razlike
Primjenjujući tehnologiju matičnih stanica na stanice kože ljudi oboljelih od Alzheimerove bolesti koji su imali dvije kopije gena APOE4, dr. Huang i njegov tim stvorili su neurone.
Istraživači su također stvorili moždane stanice koristeći stanice kože od ljudi koji nisu imali Alzheimerovu bolest i imali su dvije kopije gena APOE3.
Znanstvenici su otkrili da u ljudskim moždanim stanicama protein APOE4 ima "patogenu konformaciju" - što znači da ima abnormalan oblik koji sprečava njegovo pravilno funkcioniranje, što dovodi do niza problema koji uzrokuju bolesti.
Naime, "neuroni koji eksprimiraju APOE4 imali su višu razinu tau fosforilacije", pišu autori, što "nije povezano s njihovom povećanom proizvodnjom amiloid-beta peptida, a [...] pokazali su degeneraciju GABAergičnog neurona."
Ono što je najvažnije, također su otkrili da je "APOE4 povećao proizvodnju [amiloid-beta] u ljudskim, ali ne i u mišjim neuronima."
"Postoji važna razlika u vrstama u učinku APOE4 na amiloid beta", objašnjava autor prve studije Chengzhong Wang.
„Povećana proizvodnja amiloidne beta ne vidi se na mišjim neuronima i potencijalno bi mogla objasniti neke razlike između miševa i ljudi u pogledu učinkovitosti lijekova. Ovo će biti vrlo važne informacije za budući razvoj lijekova. "
Chengzhong Wang
Ispravljanje neispravnog gena
Dalje, dr. Huang i tim željeli su vidjeti je li bolest uzrokovana gubitkom APOE3 ili nakupinom APOE4.
Dakle, uspoređivali su neurone koji nisu proizvodili ni E3 ni E4 varijantu proteina sa stanicama kojima im je dodan APOE4.
Prvi se nastavio ponašati normalno, dok je dodavanje APOE4 dovelo do patologija sličnih Alzheimerovoj bolesti. To je potvrdilo činjenicu da bolest uzrokuje prisutnost APOE4.
Kao posljednji korak, dr. Huang i njegov tim tražili su načine kako popraviti neispravan gen.U tu svrhu primijenili su prethodno razvijeni APOE4 "korektor strukture".
Takozvani korektor strukture pokazao je u prethodnim istraživanjima, pod vodstvom istog dr. Huanga, da mijenja strukturu APOE4 tako da izgleda i ponaša se više poput uvredljivog APOE3.
Primjenom ovog spoja na ljudske APOE4 neurone ispravljeni su nedostaci, uklanjajući na taj način znakove bolesti, obnavljajući normalnu funkciju stanica i pomažući stanicama da dulje žive.
Istraživači zaključuju:
"Liječenje neurona koji izražavaju APOE4 korektorom male molekulske strukture ublažilo je štetne učinke, pokazujući tako da je ispravljanje patogene konformacije APOE4 održiv terapijski pristup za APOE4 [Alzheimerovu bolest]."
