Strategija preživljavanja stanica raka poražena je novim pristupom
Neki se karcinomi bore protiv redovnih tretmana poput kemoterapije ili radioterapije zbog svojih različitih "strategija" preživljavanja. No, manipulirajući staničnim procesima, znanstvenici su sada pronašli način zaobilaženja jednog od mehanizama samoodržanja raka.
Autofagija - pojam koji na grčkom znači "samoproždiranje" - obično je način da stanice ostanu uredne i funkcionalne.
To je zbog činjenice da kada se pokrene autofagija, stanice razgrađuju elemente koji više nisu korisni i "recikliraju" materijal za ponovnu upotrebu.
Pokazalo se da ovaj proces ima složene implikacije na stanice raka; ponekad im pomogne da ih unište, ali ponekad pomažu da napreduju.
Jedan od načina na koji stanice raka koriste autofagiju "u vlastitom interesu" je izbjegavanje apoptoze ili stanične smrti.
Apoptoza i autofagija oslanjaju se na slične mehanizme za razgradnju staničnog materijala koji više nije od pomoći. No dok apoptoza ovu demontažu vodi do kraja, na kraju uzrokujući odumiranje stanice, u autofagiji smrt se odgađa recikliranjem dijela staničnog materijala.
U mnogim su slučajevima istraživači otkrili da kemoterapija i radioterapija mogu povećati prisutnost autofagije u stanicama karcinoma, što im zapravo omogućuje ulazak u režim "pauze" koji im pomaže da izbjegnu staničnu smrt i kasnije nastave svoju aktivnost.
Iako su istraživači proučavali važnost inhibitora autofagije u promicanju apoptoze, osnovni mehanizmi koji omogućuju staničnu smrt kada se inhibira ovaj postupak recikliranja i dalje su nejasni.
Sada su istraživači sa Centra za rak Sveučilišta Colorado u Aurori počeli otkrivati neke od ovih mehanizama, što im je također omogućilo da razviju novu strategiju zaobilaženja autofagije tumorskih stanica i učinkovitijeg pokretanja njihove smrti.
Rezultati studije - koju je vodio Andrew Thorburn - sada su objavljeni u časopisu Razvojna stanica.
Autofagija kao "suspendirana animacija"
U novoj studiji istraživači objašnjavaju da je dosad misteriozna veza između autofagije i apoptoze transkripcijski faktor FOXO3a, protein koji sa sobom nosi "upute" o tome što bi se trebalo odvijati na staničnoj razini.
„Problem je“, kaže Thorburn, „sljedeći: mnogi tretmani protiv raka tjeraju stanice raka na rub smrti. Ali stanice koriste autofagiju da uđu u neku vrstu suspendirane animacije, zastajući, ali ne umirući. "
„Ne želimo da stanice raka zastanu; želimo da umru. Pokazujemo da FOXO3a može napraviti razliku između ova dva ishoda. "
Andrew Thorburn
Ispada da FOXO3a igra ključnu ulogu u staničnoj homeostazi povezanoj s autofagijom - to jest, pomaže regulirati taj proces. Zanimljivo je da autofagija također pomaže u regulaciji razine ovog transkripcijskog faktora.
Drugim riječima, kada se poveća prisutnost autofagije, razina FOXO3a opada, a kada se autofagija smanji, proizvodi se više FOXO3a, što pospješuje proces stanične reciklaže. To znači da autofagija ostaje na stalnim razinama, ponekad usprkos djelovanju kemoterapijskih lijekova.
Prethodno istraživanje provedeno u Thorburnovom laboratoriju otkrilo je da je još jedan protein - poznat kao PUMA - ključan u "kazivanju" stanicama kada se trebaju samouništiti. Thorburn i njegov tim također su otkrili da FOXO3a može povećati ekspresiju gena koji pokreće proizvodnju PUMA.
Ukratko, kad se autofagija inhibira, stvara se više FOXO3a, a kada se to dogodi, povišene razine FOXO3a pomažu u ponovnom pojačavanju prisutnosti autofagije u stanicama raka. Ali istodobno, faktor transkripcije povećava prisutnost PUMA-e, koja pokreće staničnu smrt.
Mehanizam sugerira kombiniranu terapiju
Nakon ovih otkrića, znanstvenike je zanimalo mogu li koristiti te mehanizme kako bi stanice raka učinile ranjivijima na apoptozu. Njihova strategija uključivala je upotrebu inhibitora autofagije uz lijek za suzbijanje tumora nazvan Nutlin.
Iako je poznato da lijek zaustavlja rast stanica raka, nije bio povezan s pokretanjem stanične smrti. Dakle, istraživači su željeli saznati hoće li se spajanjem s inhibitorima autofagije apoptoza potaknuti učinkovitije.
Razlog zašto su Thorburn i kolege odlučili testirati obje terapije zajedno jest taj što je poznato da i inhibicija autofagije i Nutlin povećavaju proizvodnju PUMA, iako to čine neovisnim kanalima: FOXO3a i transkripcijskim faktorom poznatim kao p53.
"Ono što smo željeli vidjeti", kaže prvi autor Brent Fitzwalter, "jest hoće li ove dvije stvari zajedno - Nutlin zajedno s inhibicijom autofagije - povećati PUMA nakon točke inhibicije rasta i stvarne stanične smrti."
Nakon analize niza testova provedenih na staničnim kulturama i mišjim modelima tumora raka, istraživači su bili oduševljeni kad su vidjeli da je ova strategija djelovala onako kako su se nadali.
"[Rezultat] je bio da smo pretvorili lijek koji može usporiti rast tumora, ali ne može ubiti stanice raka u onaj koji sada ubija stanice."
Andrew Thorburn
Ova otkrića, dodaju istraživači, mogla bi pružiti temelje budućim kliničkim ispitivanjima stavljanjem ovog kombinacijskog liječenja na ispit kako bi se potvrdio njegov učinak.
