Eksperimentalni lijek može liječiti karcinome koji se ne mogu liječiti
Mnogo je karcinoma teško liječiti jer dijele neispravan stanični signalni put koji je vrlo teško ciljati. Može li jedan novi eksperimentalni lijek na rubu ispitivanja na ljudima biti prijeko potreban napredak?
Novi eksperimentalni lijek mogao bi biti značajan proboj u liječenju karcinoma.Put staničnog signala naziva se RAS / MAPK i utječe na mnoge stanične funkcije, uključujući rast, diobu i smrt. Otprilike polovica svih slučajeva raka - u nizu različitih tkiva - ima nedostatke na ovom putu.
Sada su istraživači sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) i Revolution Medicines u Redwood Cityju u Kaliforniji identificirali novi pristup usmjeravanju na put RAS / MAPK, koji se naziva i put MAPK / ERK.
U studijskom radu koji je sada objavljen u časopisu Biologija prirode Nature, opisuju kako je eksperimentalni lijek učinkovito "odvojio" put od signala rasta koji stižu u stanicu.
Spoj, koji nazivaju RMC-4550, značajno usporava napredovanje raka u laboratorijskim staničnim linijama raka gušterače, pluća, kože i debelog crijeva, kao i u ljudskim tumorima pluća koji su uzgojeni na miševima.
„RAS / MAPK“, kaže viši autor studije dr. Trever G. Bivona, klinički onkolog s UCSF Health, „jedan je od najvažnijih putova signalizacije raka, ali do sada je većina pokušaja razvoja ciljanih lijekova protiv ovog puta završila neuspjeh."
Zapravo, potraga za lijekovima koji ciljaju taj put pokazala se toliko izazovnom da su je neki znanstvenici usporedili s potragom za "Svetim gralom" liječenja raka, napominje.
Signalizacija raka i stanica
Rak nastaje kada stanice abnormalno rastu i tvore masu poznatu kao tumor. Tumor može ostati tamo gdje je započeo - to jest ostati "in situ" - ili može postati invazivan i prerasti u susjedne organe i tkivo.
Stanice se također mogu odvojiti od primarnog tumora, migrirati krvnim i limfnim žilama i uspostaviti sekundarne tumore u drugim dijelovima tijela. Taj se proces naziva metastazama. Stanice metastatskih tumora nose obilježja primarnog tumora.
Kako tumori rastu, oni remete zdravo tkivo i organe i na kraju ugrožavaju njihovu sposobnost održavanja života.
Promjene u genima i čimbenici koji utječu na njihovo ponašanje pokreću složeni proces raka. Neke izmjene "preslikavaju se na signalne putove" koji utječu na rast, diobu, pokretljivost i sudbinu stanica.
RAS / MAPK je takav put i započinje signalom "uzvodno" koji dolazi izvan stanice. Kad pridruženi protein stanične površine ili receptor detektira signal, on će pokrenuti unutarnji stanični protein zvan RAS.
RAS tada aktivira niz molekularnih reakcija koje pokreću druge proteine, uključujući RAF, MEK i MAPK.
Put je slap molekularnih događaja koji kontroliraju nekoliko "nizvodnih" genetskih procesa koji potiču rast uključivanjem i isključivanjem gena.
Dok se to događa, druga skupina proteina koja se naziva supresori tumora kontrolira put kako rast ne bi izmakao kontroli. NF1 je takav protein.
Ciljanje putanje RAS / MAPK
Karcinomi koji uključuju put RAS / MAPK nastaju kada varijante jednog ili više proteina koji su uključeni destabiliziraju kaskadu molekularnih događaja i uzrokuju rast stanica izvan kontrole.
Ove varijante, ili „onkogene izmjene“, napominju autori, „potiču rast širokog spektra karcinoma“.
Nije bilo puno uspjeha u razvoju lijekova koji ciljaju ili specifične nedostatke na samom putu RAS / MAPK ili njegove daljnje rezultate.
Neki od razloga za to uključuju činjenicu da je nedostatke teško ciljati lijekovima i da karcinomi brzo postaju otporni na lijekove koji djeluju i uskoro pronalaze alternativni put kroz put.
Neko se vrijeme smatralo da se defekti skloni karcinomu u RAS / MAPK odnose na jedan ili više proteina koji potiču previše rasta.
Međutim, dr. Bivona objašnjava da su nedavno istraživači otkrili da je uzrok tome što mutacije sklone raku čine da neki od proteina u kaskadi postaju preosjetljivi na signale rasta. Uspoređuje to s "pojačavanjem glasnoće" na cijelom putu.
Dakle, on i njegovi kolege pitali su se bi li blokiranje puta na njegovom izvoru moglo biti bolja strategija za zaustavljanje rasta raka. To je u osnovi dokazala njihova studija.
Ciljanje SHP2 ‘razdvaja’ put
Radeći s Revolution lijekovima - koji su dijelom financirali studiju i razvili eksperimentalni lijek - tim UCSF-a pokazao je da mogu zaustaviti rast nekoliko karcinoma ciljajući enzim zvan SHP2.
SHP2 je "molekula skele" koja igra ključnu ulogu na početku puta RAS / MAK. Omogućuje receptorskom proteinu da pokreće RAS.
Blokiranje SHP2 učinkovito razdvaja put od vanjskih signala rasta.
Istraživači su testirali učinak RMC-4550 na desetke staničnih linija raka s različitim mutiranim proteinima za koje se smatra da su osjetljivi na vanjske signale rasta. Uključuju BRAF mutacije klase 3, određene KRAS mutacije i mutacije koje iscrpljuju supresor tumora NF1.
Otkrili su da su stanice raka pluća, debelog crijeva, gušterače i melanoma koje nose ove mutacije reagirale na spoj. Usporio je rast raka u tim stanicama, a u nekim je slučajevima čak i ubio stanice.
Lijek je zaustavio ili smanjio tumore kod miševa
Na kraju su testirali eksperimentalni lijek na ljudskim tumorima raka pluća koji su uzgajani na miševima. Koristili su pet različitih modela miša kod nemalih staničnih karcinoma pluća.
Svaki od karcinoma pluća imao je jednu od mutacija koje je tim identificirao u ranijim eksperimentima na staničnim linijama.
Rezultati su pokazali da je spoj ili zaustavio rast tumora ili uzrokovao smanjenje tumora, a životinje su imale "minimalne nuspojave".
Kasnije ove godine planiraju se provesti ispitivanja na ljudima kako bi se ispitala učinkovitost i sigurnost inhibitora SHP2 nazvanog RMC-4630.
"Sad prvi put mislimo da imamo opću strategiju koja bi mogla djelovati protiv podskupine karcinoma vođenih RAS / MAPK-om."
Dr. Trever G. Bivona