Kako možemo napraviti bolje lijekove protiv raka? Studija baca svjetlost
Istraživanje objavljeno u Kemijska biologija stanica koristi novu metodu kako bi rasvijetlio kako se lijekovi vežu za novu metu raka.
Ubijanje stanica nije teško. Međutim, ubijanje stanica raka dok zdrave stanice ostaju netaknute je druga stvar.
U toku je potraga za lijekovima protiv raka koji specifično isključuju enzime koji omogućuju stanicama raka da prežive, ali ne uzrokuju pustoš u zdravim tkivima.
Istraživači sa Sveučilišta Uppsala i Instituta Karolinska u Stockholmu, obojica u Švedskoj - zajedno s kolegama sa Sveučilišta Oxford u Velikoj Britaniji - možda su upravo to učinili razvijanjem nove tehnike koja pokazuje kako lijekovi inhibiraju novu ciljnu dihidroorotat dehidrogenazu raka ( DHODH).
Michael Landreh, dr. Sc. - rekla je docentica na Odjelu za mikrobiologiju, tumore i biologiju stanica Instituta Karolinska Medicinske vijesti danas o istraživanju tima.
"Mogućnost selektivnog ubijanja stanica karcinoma, a zdravo tkivo ostaje nepromijenjeno, nedavno je otkrio laboratorij Sonia Lain […] na Institutu Karolinksa koji je identificirao inhibitore DHODH na nepristranom ekranu [...] za široku antikancerogenu aktivnost", rekao je.
No proučavanje lijekova koji učinkovito isključuju membranski vezane bjelančevine, poput DHODH, tehnički je vrlo zahtjevno. Tim je morao razviti novu tehniku kako bi prevladao ove poteškoće.
Kemija i računalna simulacija
DHODH je enzim smješten u membranama mitohondrija, moćnicima stanica. Ovdje je uključen u sintezu novih gradivnih blokova za DNA, genetski kod. Ovaj je proces presudan za diobu stanica, a njegovo isključivanje pokazalo se da učinkovito ubija stanice raka dojke.
Korištenjem kemijske tehnike nazvane nativna spektrometrija masa omogućilo je istraživačkom timu da utvrdi koje se molekule vežu za DHODH.
Znanstvenici često testiraju nove spojeve lijekova na enzimima nakon što su izolirani iz stanica. Međutim, stanične membrane sadrže raznolik niz lipida - ili molekula masti - pa su prof. Landreh i njegovi kolege proučavali DHODH u kombinaciji s lipidima iz mitohondrija.
Nalazi tima pokazuju da potencijalni lijek za liječenje karcinoma inhibira DHODH mnogo jače u prisutnosti lipida.
"Na naše iznenađenje, vidjeli smo da se čini da se jedan lijek bolje veže za enzim kad su prisutne molekule slične lipidima", kaže prof. Landreh.
Dalje, Erik Marklund, dr. Sc. - s Odjela za kemiju na Sveučilištu Uppsala - i njegov tim koristio je simulacije molekularne dinamike kako bi pokazao kako se odvijaju te interakcije između DHODH, lipida i brekvinara.
Lijek oponaša prirodnu podlogu
Koenzim Q10 aktivira DHODH. Marklundova analiza pokazala je kako se Q10 veže za DHODH: lipidi su potrebni za stabilizaciju interakcije između dva partnera.
“Naše simulacije pokazuju da enzim koristi nekoliko lipida kao sidra u membrani. Kada se veže na ove lipide, mali dio enzima savija se u adapter koji omogućava enzimu da podigne svoj prirodni supstrat iz membrane “, objašnjava Marklund.
"Čini se da lijek, budući da se veže na istom mjestu, koristi isti mehanizam", dodaje.
U radu dalje preporučuje da inhibitori DHODH trebaju biti dizajnirani tako da posebno iskoriste ovu interakciju između enzima i lipida.
Komentirajući utjecaj istraživanja, koautor prof. Sir David Lane s Instituta Karolinska kaže: "Studija pomaže objasniti zašto se neki lijekovi različito vežu za izolirane proteine i proteine koji se nalaze unutar stanica."
"Proučavanjem izvornih struktura i mehanizama za ciljeve raka, možda će biti moguće iskoristiti njihove najočitije značajke za dizajniranje novih, selektivnijih terapijskih sredstava."
Profesor Sir David Lane
Kako tim planira iskoristiti ovo otkriće u borbi protiv raka?
"Skupina sada želi iskoristiti specifičnu sposobnost vezanja DHODH na membranu da bolje prilagodi njihove inhibitore kako bi omogućila specifičniju inhibiciju enzima u stanicama raka." Profesor Landreh rekao je MNT.
