Kako uništavanje promotora tumora može dovesti do novih načina liječenja raka
Znanstvenici su razbili stanični mehanizam koji pokreće stvaranje tumora kod većine vrsta karcinoma. Ovo bi otkriće moglo dovesti do prijeko potrebnih novih terapija raka, uključujući trostruko negativni karcinom dojke koji se teško liječi.
Otkriće se odnosi na molekularnu aktivnost proteina supresora tumora p53. Ovaj protein nalazi se unutar jezgre stanice i štiti DNA stanice od stresa. Iz tog je razloga stekla nadimak "čuvar genoma".
Međutim, mutirani oblici p53, koji su česti u raku, ponašaju se drugačije od uobičajenih p53. Umjesto da zaštite stanicu, oni mogu poprimiti onkogena svojstva ili svojstva koja potiču tumor i postati aktivni pokretači raka.
Prethodne studije već su pokazale da su mutacije p53 stabilnije od svojih nemutantnih kolega i mogu se akumulirati dok ih ne pomrače u jezgri. Međutim, mehanizam koji stoji iza stabilnosti mutacija p53 ostao je nejasan.
Sada su istraživači s Medicinskog fakulteta za javno zdravstvo na Sveučilištu Wisconsin-Madison odabrali stabilizacijski mehanizam i sugeriraju da on nudi obećavajuću metu za nove načine liječenja raka. Njihova otkrića objavljena su u časopisu Biologija prirode Nature.
Proces stabiliziranja uključuje dvije molekule: enzim PIPK1-alfa i njegov "lipidni glasnik" PIP2. Izgleda da oni reguliraju funkciju p53.
"Iako je p53 jedan od najčešće mutiranih gena u raku", kaže su vodeći istraživač i autor studije Vincent L. Cryns, profesor medicine, "još uvijek nemamo nijedan lijek koji posebno cilja p53."
'Čuvar genoma'
Protein p53 štiti genom na nekoliko načina. Unutar jezgre veže se za DNA. Kad ultraljubičasto svjetlo, zračenje, kemikalije ili drugi agensi naštete DNA, p53 odlučuje hoće li popraviti štetu ili uputiti stanicu da se samo uništi.
Ako je odluka popraviti DNA, p53 pokreće druge gene da započnu taj proces. Ako se DNA ne može popraviti, p53 zaustavlja stanicu da se dijeli i šalje signal za početak apoptoze, što je vrsta programirane stanične smrti.
Na taj način, nemutantni p53 sprečava stanice s oštećenom DNA da se dijele i potencijalno prerastu u kancerogene tumore.
Međutim, mnogi mutirani oblici p53 uključuju promjenu u jednom gradivnom bloku, ili aminokiselini, u molekuli proteina, što sprječava zaustavljanje replikacije stanica s oštećenom DNA.
Koristeći niz staničnih kultura, tim koji stoji iza nove studije otkrio je da se enzim PIPK1-alfa povezuje s p53 kako bi stvorio PIP2 kada stanice postanu pod stresom zbog oštećenja DNA ili drugog uzroka.
PIP2 se također jako veže za p53 i uzrokuje povezivanje proteina s „malim proteinima toplinskog šoka“. Upravo ta povezanost s proteinima toplinskog šoka stabilizira mutant p53 i omogućuje mu promicanje raka.
"Mali proteini toplinskog šoka stvarno su dobri u stabiliziranju proteina", objašnjava prof. Cryns.
"U našem slučaju, njihovo vezanje na mutant p53 vjerojatno olakšava njegove akcije promicanja raka, nešto što mi aktivno istražujemo", dodaje.
Ciljanje p53 u borbi protiv raka
Znanstvenici su bili iznenađeni kad su pronašli PIPK1-alfa i PIP2 u jezgri stanica, jer se ove dvije molekule obično javljaju samo u staničnim zidovima.
Također su otkrili da je ometanje PIP2 puta spriječilo nakupljanje mutanta p53, učinkovito zaustavljajući ga da pospješi razvoj tumora.
Tim sugerira da bi uklanjanje mutanta p53 mogao biti moćan način borbe protiv karcinoma u kojem je on ključni pokretač.
Ovo bi mogao biti obećavajući put za otkrivanje lijekova za liječenje trostruko negativnog karcinoma dojke, agresivne vrste koja po svojoj prirodi ima malo drugih pokretača kojima lijekovi ciljaju.
Istraživači već tragaju za spojevima koji blokiraju PIPK1-alfu i mogli bi postati lijekovi kandidati za liječenje tumora s mutiranim p53.
"Naše otkriće ovog novog molekularnog kompleksa ukazuje na nekoliko različitih načina ciljanja p53 na uništavanje, uključujući blokiranje [PIPK1-alfa] ili drugih molekula koje se vežu na p53."
Prof. Vincent L. Cryns
