Reumatoidni artritis: Znanstvenici zaustavljaju oštećenje tkiva
Osobe s reumatoidnim artritisom imaju neispravan mehanizam u imunološkom sustavu. Popravak bi mogao zaustaviti upalu i oštećenje tkiva koje bolest nanosi sinovijalnom tkivu koje postavlja i štiti zglobove.
To su zaključci do kojih su došli znanstvenici sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta Stanford u Kaliforniji nakon što su pokazali kako je eksperimentalni spoj uspio popraviti neispravan mehanizam na mišjem modelu reumatoidnog artritisa (RA).
Studija koja se sada pojavljuje u časopisu Imunologija prirode izvještava kako su istraživači identificirali kvar u pomoćnim T stanicama imunološkog sustava i kako to mijenja njihovo ponašanje.
Profesorica Cornelia M. Weyand, koja je šefica imunologije i reumatologije, viša je autorica studije.
Ona i njezini kolege objašnjavaju da kad neispravne pomoćne T stanice uđu u sinovijalno tkivo, prizivaju agresivne imunološke stanice i pokreću upalu i uništavanje normalnih sinovijalnih stanica.
Proveli su testove na miševima s presadnicama ljudskog sinovijalnog tkiva koji su se upali nakon injekcija pomoćnih T stanica kod ljudi s RA.
Eksperimentalni spoj zatvorio je neispravan mehanizam u humanim pomoćnim T stanicama i smanjio njihov upalni učinak na miševima.
Tim se nada da će uskoro započeti klinička ispitivanja spoja ili jednog od njegovih derivata na ljudima.
Reumatoidni artritis i imunološki sustav
RA je bolest koja uzrokuje oticanje, ukočenost i bol u zglobovima. Ostali simptomi uključuju mučninu, umor i povremene vrućice.
Bolest pogađa oko 1 od 100 ljudi. Iako može udariti u bilo kojoj dobi, češći je kod starijih ljudi. Također, vjerojatnije je da će je razviti žene nego muškarci.
Stručnjaci nisu točno sigurni što uzrokuje RA. Zaključili su, međutim, da je to autoimuna bolest, pri čemu imunološki sustav napada zdravo tkivo na isti način kao što napada bolesti i bakterije i viruse.
Kod RA imunološki sustav opetovano napada sinoviju, odnosno meku podlogu zglobova koja sprječava da se kosti međusobno nagrize.
Uništavanje sinovije također se događa kod osteoartritisa. Međutim, u ovom slučaju šteta nastaje istrošenošću koja prati starenje.
Upala koja se javlja kod RA može oštetiti i druge dijelove tijela. Na primjer, može udvostručiti rizik od srčanih bolesti.
Profesor Weyand primjećuje da iako postojeći lijekovi mogu ublažiti simptome RA, oni ne ispravljaju pogrešne imunološke stanice.
Ona i njezini kolege saznali su da neispravne pomoćne T stanice preusmjeravaju svoje unutarnje stanične resurse s stvaranja energije u stvaranje "vojske zapaljivog potomstva".
"Ova stanična vojska", objašnjava prof. Weyand, "izlazi iz limfnih čvorova, probija se do sinovijalnih tkiva, nastanjuje se tamo i potiče upalna oštećenja koja su obilježje reumatoidnog artritisa."
Neispravne stanice preusmjeravaju upotrebu glukoze
Nedavno istraživanje temelji se na prethodnom radu u kojem je tim primijetio određene razlike u pomoćnim T stanicama zdravih ljudi i onih s RA.
Primjerice, primijetili su da u RA pomoćne T stanice imaju nisku razinu ATP-a, molekule koju svi stanični procesi koriste kao jedinice energije.
Međutim, usprkos niskim razinama ATP-a, aberantne stanice šalju glukozu kako bi pomogle u stvaranju novih staničnih materijala, umjesto da proizvode više ATP-a. Izrada novih staničnih materijala samo uzrokuje daljnju štetu.
U zdravih ljudi pomoćne T stanice se ne ponašaju ovako. To je zato što kad osjete nisku razinu ATP-a, preusmjeravaju glukozu prema stvaranju više ATP-a.
Mehanizam koji pomaže T stanicama da osjete nizak ATP oslanja se na molekulu koja se naziva AMPK, koja nadgleda omjer ATP i dva glavna proizvoda na koja se razgrađuje.
Kada omjer ATP-a s tim produktima razgradnje padne ispod određene razine, AMPK pokreće prekidač koji preusmjerava glukozu s stvaranja staničnih materijala na stvaranje ATP-goriva.
"Kad vam je kuća hladna", objašnjava prof. Weyand, "morate svoje trupce baciti u svoj kamin, a ne ih koristiti za izgradnju nove kuće u vašem dvorištu."
Razlog neuspjeha praćenja ATP-a
U nedavnoj studiji, prof. Weyand i njezin tim otkrili su razlog zašto AMPK ne uspijeva pravilno nadzirati ATP u pomoćnim T stanicama kod ljudi koji imaju RA.
Identificirali su mehanizam koji aktivira AMPK. Mehanizam koji se mora odvijati na površini lizosoma uključuje malu skupinu kemikalija koje se vežu za AMPK.
Lizosomi su male vrećice unutar stanica koje igraju nekoliko različitih uloga. U jednoj ulozi djeluju poput reciklaže staničnih ostataka. Također mogu izvršavati nekoliko drugih zadataka zbog niza receptora, enzima, kanala i raznih drugih proteina koje imaju na vanjskim membranama.
Jedna od uloga lizosoma je omogućiti AMPK da se umetne u veliki proteinski kompleks na svojoj površini. Odatle AMPK može preusmjeriti glukozu natrag u stvaranje ATP-a u pomoćnim T stanicama koje su pale ispod praga ATP-a.
Za novo istraživanje, prof. Weyand i njezin tim uspoređivali su pomoćne T stanice 155 osoba s RA i isto toliko zdravih ljudi. Također su ih uspoređivali sa stanicama pojedinaca s drugim vrstama autoimunih bolesti.
Otkrili su da pomoćne T stanice od osoba s RA, dobrog zdravlja i osoba s drugim autoimunim bolestima imaju jednaku količinu AMPK.
Međutim, razlika je bila u tome što su molekule AMPK u pomoćnim T stanicama reumatoidnog artritisa ostale neaktivne i nisu se pojavile na površinama lizosoma.
Također, molekulama AMPK u onim uzorcima s RA nedostajala je posebna značajka koja je bila prisutna u zdravim i drugim autoimunim uzorcima. Nedostajalo im je molekula miristične kiseline na stražnjem kraju.
Popravak mehanizma
Istraživači su otkrili da pomoćne T stanice reumatoidnog artritisa sadrže i mnogo niže razine enzima NMT1. Ovaj enzim pomaže pričvršćivanju miristinske kiseline na stražnje krajeve proteina.
Daljnjim istraživanjem, tim je otkrio da "repovi" miristične kiseline pomažu prikvačiti AMPK na površinu lizosoma.
Kada su istraživači povećali razinu NMT1 u reumatoidnim pomoćnim T stanicama, otkrili su da stanice izlučuju manje upalnih molekula.
Konačno, tim je otkrio da eksperimentalni spoj A769662 može aktivirati AMPK čak i kada zapravo nije prikvačen na površinu lizosoma.
Spoj je "preokrenuo" upalni učinak pomoćnih T stanica reumatoidnog artritisa u mišjem modelu. Također je smanjio tendenciju pomoćnih T stanica da se "infiltriraju i oštete ljudsko sinovijalno tkivo kod miševa".
“Znamo kako ove imune stanice potiču njihovo loše ponašanje. A sada smo pokazali da možemo preokrenuti ovo ponašanje i natjerati ove stanice da se ponašaju kako treba. "
Prof. Cornelia M. Weyand
