'Spontana kemija' može pokretati Alzheimerovu bolest
Unatoč desetljećima istraživanja, Alzheimerova bolest još uvijek ima mnoge tajne. Nedavno istraživanje pita bi li spontane promjene u kemiji proteina mogle pomoći u objašnjavanju neuroloških obilježja Alzheimerove bolesti.
Alzheimerova bolest najčešći je oblik demencije; trenutno utječe na oko 5,5 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama.
Trenutno nema lijeka, a istraživači se još uvijek pokušavaju nositi s onim što čini Alzheimerovu krpelja.
Glavni fokus medicinskih istraživanja bili su plakovi i spletke, biljezi na bazi proteina u Alzheimerovom mozgu.
Nedavni članak objavljen u ACS Central Science, pita bi li se ove značajke mogle pojaviti zbog onoga što nazivaju "spontanom kemijom".
Ploče i zapetljaji
Plakovi se sastoje od proteina koji se naziva beta-amiloid. Stanice obično uklanjaju ovaj protein, ali u Alzheimerovom mozgu on se lijepi u nakupine između živčanih stanica.
Protein nazvan tau tvori neurofibrilarne klupke koji se razvijaju unutar moždanih stanica. Tau je povezan s mikrotubulama, koje su dugačke, tanke, cjevaste strukture koje pružaju potporu stanici.
Kod Alzheimera tau je izmijenjen i mikrotubule se ne mogu pravilno oblikovati; umjesto toga, oni tvore uvijene niti.
Unatoč relativno dobrom razumijevanju proteinskih biljega Alzheimerove bolesti, još uvijek nije jasno zašto se oni razvijaju.
Kako objašnjava prof. Ryan R. Julian, vodeći istraživač ove studije, „dominantna teorija, koja se temelji na nakupljanju beta-amiloida, postoji već desetljećima, a pokušani su deseci kliničkih ispitivanja temeljenih na toj teoriji, ali svi su propali. "
Lizozomsko skladište
Iako su plakovi i spletovi gotovo kućanstva, još je jedan aspekt Alzheimerove bolesti manje poznat: skladištenje lizosoma.
Lizozomi, koji se nalaze unutar stanica, u osnovi su vrećice enzima. Djeluju kao stanični sustav zbrinjavanja otpada usitnjavanjem starih ili slomljenih proteina i slanjem sastavnih dijelova na recikliranje.
Ponekad lizosomi ne uspiju - ako genetske mutacije ometaju izgradnju bilo kojeg od njihovih enzima, to stvara lizosomske bolesti skladištenja.
U tim rijetkim uvjetima, proteini ulaze u lizosome da bi se razgradili, ali budući da je relevantni enzim neispravan ili ga uopće nema, proteini jednostavno ostanu smješteni unutar lizosoma, sprječavajući njegovo funkcioniranje. Stanica bilježi ovu pogrešku i stvara novi lizosom. Ako i taj ne uspije, postupak se ponavlja.
Vremenom se stanica napuni neispravnim lizosomima i umire. Ako se to dogodi u neuronima - koji se ne dijele - kad umru, oni se ne zamjenjuju.
"Mozak ljudi koji imaju poremećaj lizosomskog skladištenja [...] i mozak ljudi koji imaju Alzheimerovu bolest slični su, u smislu lizosomskog skladištenja."
Prof. Ryan R. Julian
Prema autorima studije, ove sličnosti uključuju "plodno skladištenje neuspjelih lizosomskih tijela, nakupljanje senilnih plakova i stvaranje neurofibrilarnih klupka."
Oni nastavljaju, "U stvari, slike skeniranja elektronskom mikroskopijom lizosomskih zaliha (u neuronima) gotovo se ne mogu razlikovati između ove dvije bolesti."
Suptilna, spontana kemija
Istraživači s kalifornijskog sveučilišta Riverside vjeruju da se beta-amiloid i tau podvrgavaju kemijskim promjenama koje sprječavaju da ih lizosomi razgrađuju; konkretno, podvrgavaju se izomerizaciji ili epimerizaciji.
U obje ove kemijske promjene, koje se mogu dogoditi spontano, mijenjaju se aminokiseline koje čine proteine.
Promjene su suptilne, ali dovoljne su da spriječe da ih visoko specifični enzimi razgrađuju. Profesor Julian objašnjava da je to "kao da pokušavate staviti desnu rukavicu na lijevu ruku".
Spontane kemijske promjene najvjerojatnije će se dogoditi u dugovječnim proteinima, poput onih koji sudjeluju u Alzheimerovoj bolesti.
Iako znanstvenici znaju da beta-amiloid i tau doživljavaju te promjene, prema prof. Julianu, "nitko nikada nije pogledao mogu li ove modifikacije spriječiti lizosome da mogu razgraditi proteine."
Važno je da se skladištenje lizosoma događa prije stvaranja plakova, što autori vjeruju da nagovještava da disfunkcija lizosoma može imati uzročnu ulogu.
Izomeri i epimeri
Korištenjem masene spektrometrije i tekuće kromatografije znanstvenici su pokazali da lizosomski enzimi nisu razgrađivali izomerizirane ili epimerizirane verzije beta-amiloida i tau, kako se predviđalo.
Također su izvršili testove u lizosomima živih mišjih stanica. Još jednom, kemijski promijenjeni proteini bili su nepropusni za enzimske moći lizosoma.
„Dugovječni proteini postaju sve problematičniji kako starimo i mogli bismo objasniti skladištenje lizosoma viđeno u Alzheimerovoj bolesti [...]. Ako smo u pravu, to bi otvorilo nove putove za liječenje i prevenciju ove bolesti. "
Prof. Ryan R. Julian
Autori se nadaju da bi ovaj svježi pristup jednog dana mogao generirati novi val Alzheimerovih lijekova.
Profesor Julian vjeruje da bi skladištenje lizosoma moglo biti spriječeno recikliranjem proteina „tako da oni ne sjede dovoljno dugo da bi prošli kroz ove kemijske modifikacije. Trenutno nisu dostupni lijekovi koji potiču ovu reciklažu. "
Ova studija nudi novi uvid u to kako i zašto bi Alzheimerova bolest mogla započeti. No, budući da je ovo prvi put da je studija istraživala skladištenje lizosoma i spontane kemijske promjene u tau i beta-amiloidu, proći će neko vrijeme prije nego što dovede do učinkovite intervencije.
