Kakvu ulogu lipidi u mozgu imaju u Parkinsonovoj bolesti?
Novo istraživanje proučava lipide u mozgu kako bi identificiralo novi terapijski cilj Parkinsonove bolesti.
Parkinsonova bolest je neurodegenerativno stanje koje pogađa oko pola milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama, prema Nacionalnom institutu za zdravlje.
Jedna od glavnih karakteristika ovog stanja je nakupljanje alfa-sinukleina, vrste proteina koji se oblikuje u otrovne naslage, u mozgu.
Ranije ove godine, studija koja je objavljena u časopisu Neurobiologija starenja sugerirao je da može postojati veza između razine određenih lipida u mozgu ili molekula masti i razvoja Parkinsonove bolesti.
Sada tim stručnjaka iz Brighama i Ženske bolnice i Medicinskog fakulteta Harvard, obojica koji se nalaze u Bostonu, MA, dalje istražuje veze između lipida u mozgu i neurodegeneracije.
"Ljudi su već dugi niz godina svjesni neke veze između Parkinsonove bolesti i lipida u mozgu", kaže glavna autorica nove studije dr. Sc. Saranna Fanning iz Brighama i Ženske bolnice.
U sadašnjoj studiji, međutim, istražitelji pokazuju da postoji veza između masnih kiselina prisutnih u mozgu i nakupljanja alfa-sinukleina.
"Ovim zajedničkim naporima, počevši od modela kvasaca u laboratoriju Lindquist te u laboratorijima Selkoe i Dettmer koji koriste kortikalne neurone štakora i ljudske kortikalne neurone, identificirali smo put i terapijsku metu koju još nitko nije slijedio", kaže Fanning .
Istraživači izvještavaju o svojim nalazima u studijskom radu koji se pojavljuje u časopisu Molekularna stanica.
Identificiranje novog terapijskog cilja
Istraživači su radili s lipidima i masnim kiselinama na različitim modelima, od kultura kvasca do ljudskih stanica, kako bi vidjeli kako mogu stupiti u interakciju s alfa-sinukleinom.
Fanning i kolege prvo su proveli nepristrano lipidomsko profiliranje, postupak koji uključuje procjenu promjena lipida i masnih kiselina, u kvascu koji su projektirali da proizvedu protein alfa-sinuklein.
U ovoj su fazi istraživači otkrili da kvasac koji eksprimira alfa-sinuklein pokazuje porast komponente neutralnog lipida, naime oleinske kiseline, masne kiseline.
Tim je uspio ponoviti ovo zapažanje i na neuronskim modelima glodavaca i čovjeka, uključujući stanične linije koje su izveli od ljudi s Parkinsonovom bolešću.
„Bilo je fascinantno vidjeti kako je višak [protein alfa-sinukleina] imao tako dosljedne učinke na neutralni lipidni put u modelnim organizmima, od jednostavnog pekarskog kvasca i kultiviranih neurona glodavaca do stanica izvedenih od pacijenata s PD koji nose dodatne kopije [alfa-sinukleina ] u njihovom genomu. "
Ko-viši autor Ulf Dettmer
"Svi su naši modeli jasno ukazali na oleinsku kiselinu kao posrednika toksičnosti alfa-sinukleina", dodaje Dettmer.
Nakon ovih nalaza, istraživači su također tražili markere neurotoksičnosti u modelima s kojima su radili. Cilj im je bio pronaći sredstvo za ciljanje toksičnih elemenata kako bi se potencijalno spriječio razvoj Parkinsonove bolesti.
Enzim zvan stearoil-CoA-desaturaza (SCD) igra ključnu ulogu u proizvodnji oleinske kiseline, među ostalim masnim kiselinama. Blokiranje ovog enzima, vjerovao je tim, u konačnici bi moglo pomoći u zaštiti od mehanizama neurodegeneracije.
Istražitelji primjećuju da istraživači znaju i koriste mnoge inhibitore SCD-a, iako još uvijek nemaju odobrenje za kliničku uporabu izvan istraživačkih laboratorija.
Nadaju se da će, ako buduće studije pruže daljnje dokaze koji podupiru masne kiseline kao terapijski cilj Parkinsonove bolesti, takvi inhibitori na kraju možda postati fokus kliničkih ispitivanja.
„Identifikacija SCD-a kao enzima koji doprinosi alfa-sinuklein-posredovanim lipidnim promjenama i neurotoksičnosti predstavlja jedinstvenu priliku za terapije malim molekulama da inhibiraju enzim u modelima [Parkinsonove bolesti] i, u konačnici, kod ljudskih bolesti, ”Napominje ko-viši autor Dennis Selkoe.
