Alzheimerova bolest: Ovo antitijelo može zaustaviti ozljedu mozga
Protutijela koja mogu ukloniti otrovne proteinske plakove u mozgu miševa mogu dovesti do tretmana koji zaustavljaju oštećenje mozga uzrokovano Alzheimerovom bolešću.
Ovo je zaključak do kojeg su istraživači došli nakon istraživanja antitijela koja ciljaju protein apolipoprotein E (APOE) u mišjem modelu Alzheimerove bolesti.
Jedno od antitijela koje su testirali prepolovilo razinu toksičnih plakova u mozgu miševa.
Istraživači također sugeriraju da bi, budući da antitijela ciljaju samo protein APOE u plakovima, a ne same plakove, vjerojatno da bi izazvali samo malu imunološku reakciju.
Veliki imunološki odgovor, međutim, može upaliti mozak.
Istraživači izvještavaju o svojim nalazima u radu koji će biti objavljen u Časopis za klinička ispitivanja.
Alzheimerova bolest uništava moždane stanice
Alzheimerova bolest ubija neurone ili moždane stanice i postupno nagriza našu sposobnost pamćenja, razmišljanja, vođenja razgovora, donošenja odluka i brige o sebi.
To je glavna vrsta demencije i šesti uzrok smrti u Sjedinjenim Državama, gdje s bolešću živi 5,7 milijuna ljudi.
Kako će američko stanovništvo stareti, teret Alzheimerove i drugih demencija povećat će se s 277 milijardi na 1,1 bilijuna između 2018. i 2050. godine.
Iako je poznato da se promjene u moždanom tkivu javljaju prije nego što se pojave simptomi ponašanja Alzheimerove bolesti, nije jasno što uzrokuje bolest i trenutno nema lijeka ili liječenja koji je učinkovito usporavaju.
Kako bolest napreduje, ona remeti metabolizam, popravak i komunikaciju u i između moždanih stanica, zbog čega postupno prestaju raditi i umiru.
Otrovni proteinski plakovi
Iz ispitivanja moždanog tkiva ljudi koji su imali Alzheimerovu bolest kad su umrli, istraživači su naučili mnogo o molekularnim i biološkim promjenama koje se javljaju kako bolest napreduje.
Jedno od obilježja Alzheimerove bolesti su naslage ili plakovi proteina koji se nakupljaju izvan moždanih stanica i narušavaju njihovu funkciju.
Glavna komponenta plakova su fragmenti prirodnog proteina amiloidnog preteča, od kojih se jedan - nazvan beta-amiloid 42 - smatra posebno toksičnim za moždane stanice.
"Mnogi ljudi", objašnjava stariji autor studije David Holtzman, profesor i voditelj Odjela za neurologiju na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Washington u St. Louisu, MO, "stvaraju amiloid tijekom mnogih godina, a mozak to jednostavno može" Ne mogu ga se riješiti. "
Profesor Holtzman i njegov tim željni su pronaći način za uklanjanje naslaga iz mozga, po mogućnosti prije nego što imaju priliku nanijeti štetu koja narušava rad mozga.
Ciljanje proteina APOE
Nošenje varijante gena APOE jedan je od najjačih čimbenika rizika za razvoj Alzheimerove bolesti.
Nošenje varijante koja povećava rizik od bolesti nije isto što i nasljeđivanje bolesti. Neki ljudi mogu imati varijantu gena s većim rizikom i nikada neće razviti bolest.
Gen APOE upućuje stanice kako da naprave protein APOE, koji se zatim kombinira s lipidima kako bi stvorio lipoproteine koji pomažu u prenošenju kolesterola i drugih masti u krvi. To je važno za očuvanje zdravlja krvnih žila i prevenciju kardiovaskularnih bolesti.
Nošenje e4 verzije APOE povećava rizik od razvoja Alzheimerove bolesti. Iako nije jasno kako se to odnosi na uzrok bolesti, znanstvenici su otkrili da je to povezano s postojanjem više amiloidnih naslaga u mozgu. Amiloidni plakovi također sadrže male količine APOE proteina.
U prethodnom radu, prof. Holtzman i suradnici pokazali su kako je molekula na bazi DNA poznata kao "antisense oligonukleotid" - koja ometa proizvodnju APOE proteina - prepolovila oštećenje mozga na mišjem modelu Alzheimerove bolesti.
Međutim, iako je smanjenje štete uzrokovane pločicama značajno postignuće, još bi bolje bilo potpuno ih se riješiti. Zbog toga je tim krenuo u novu studiju.
Ciljanje proteina APOE antitijelima
Kad su istražili kako antitijela mogu pomoći, istraživači su otkrili da postoji skupina od njih koja se veže na protein APOE. Ovo je akcija koja poziva patroliranje imunoloških stanica da se bave antitijelima i povezanim proteinima.
To ih je navelo na pitanje da li bi pozivanje imunoloških stanica da odnesu antitijela vezana za APOE protein u plakovima također mogle dovesti do toga da odnesu toksični amiloidni protein.
Odlučili su testirati tu ideju na miševima koji nose ljudski gen APOE i koji su genetski inženjerirani za razvoj otrovnih amiloidnih plakova.
Istraživači su razvili skupinu antitijela koja mogu prepoznati i vezati se za ljudski protein APOE.
Miševe su stavljali u različite skupine i davali im tjedne injekcije. Svaka je skupina dobila različito antitijelo, a jedna je primala placebo. To se nastavilo 6 tjedana, nakon čega su istraživači istražili mozak miševa.
Rezultati su pokazali da je razina plaka prepolovljena u skupini miševa koji su primili protutijelo nazvano HAE-4.
Istraživači su također otkrili da antitijelo utječe samo na protein APOE u mozgu; nije utjecao na razinu u krvi. To je bio značajan - iako pomalo tajanstven - rezultat, s obzirom na važnu ulogu koju protein APOE ima u transportu masti i kolesterola u krvi.
Potencijal za smanjene nuspojave
Kada su istraživali dalje, istraživači su otkrili da se struktura proteina APOE u moždanim pločicama razlikuje od strukture proteina APOE u krvi.
"HAE-4 antitijelo prepoznalo je samo oblik koji je vezan za plakove u mozgu", objašnjava prof. Holtzman.
Već su u tijeku ispitivanja antitijela koja bi mogla očistiti plak. Međutim, istraživači ističu da su mnoga od njih antitijela koja se vežu za većinu molekula u toksičnim naslagama. Stoga mogu pokrenuti značajnu imunološku reakciju koja upali mozak.
Profesor Holtzman kaže da se nadaju da će, koristeći antitijela koja se vežu samo na protein APOE u mozgu, možda ipak uspjeti ukloniti plakove, ali, zbog „manje imunološke aktivacije [...], možda nećemo vidjeti neželjenu stranu efekti. "
On i njegovi kolege sada kreću u daljnja istraživanja kako bi otkrili antitijela koja imaju isti učinak kao što su vidjeli kod miševa i sigurna su za upotrebu kod ljudi.
"Uklanjanjem naslaga, ako započnemo dovoljno rano, možda ćemo uspjeti zaustaviti promjene na mozgu koje rezultiraju zaboravom, konfuzijom i kognitivnim padom."
Prof. David Holtzman
Neki su autori izjavili da su zainteresirani za patent koji je podnijet zajedno s tvrtkom Denali Therapeutics, koja je pomogla razvoju antitijela i djelomično financirala studiju. Profesor Holtzman također savjetuje za tvrtku, kao i za nekoliko drugih biotehnoloških tvrtki.
