Može li postojeći lijek zaustaviti Parkinsonovu bolest?
Istraživači su otkrili mehanizam kroz koji se u mozgu kod Parkinsonove bolesti razvijaju otrovne nakupine proteina. Može se izliječiti lijekovima odobrenim za drugu bolest.
U radu objavljenom u časopisu Neuron, znanstvenici opisuju kako su otkrili da povećanje masne tvari, ili lipida, nazvane glukozilceramid, uzrokuje nakupljanje toksičnih nakupina proteina alfa-sinukleina unutar moždanih stanica koje proizvode dopamin.
Tim je također otkrio da je liječenje već odobrenim inhibitorom glukozilceramid sintaze - lijekom koji smanjuje proizvodnju lipida - smanjio otrovne nakupine proteina, koje su obilježje Parkinsonove bolesti.
"Neke tvrtke", kaže viši autor studije Joseph Mazzulli, docent neurologije na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Northwestern Feinberg u Chicagu, IL, "koriste inhibitore sintaze kako bi smanjile sintezu lipida, a mi smo koristili sličan spoj na neuroni izvedeni iz pacijenta. "
"Uspjeli smo pokazati da smanjuje toksičnu agregaciju alfa-sinukleina izravno unutar neurona izvedenih od Parkinsonovih pacijenata", dodaje.
Parkinsonova bolest nastaje smrću dopaminskih stanica
Parkinsonova bolest je progresivno stanje koje nastaje smrću stanica u regiji mozga poznatoj kao substantia nigra. Stanice proizvode kemijski glasnik nazvan dopamin koji je važan za regulaciju kretanja.
Glavni simptomi Parkinsonove bolesti su drhtanje, usporenost pokreta i ukočenost, kao i smanjena ravnoteža i koordinacija. Ostali simptomi uključuju emocionalne promjene, poremećaj spavanja, depresiju, poteškoće u govoru, probleme s gutanjem i žvakanjem te zatvor.
Parkinsonova štrajk uglavnom dolazi nakon 60. godine, iako se mali broj slučajeva dijagnosticira onima mlađima od 50 godina. Kako se simptomi pogoršavaju, sve je teže nositi se sa svakodnevnim zadacima i voditi neovisan život.
U svijetu živi više od 10 milijuna ljudi s Parkinsonovom bolešću, uključujući oko milijun u Sjedinjenim Državama - gdje se godišnje dijagnosticira približno 60 000 slučajeva -.
Iako još uvijek nema lijeka za Parkinsonovu bolest, postoje lijekovi i drugi tretmani koji mnogim pacijentima nude ublažavanje simptoma.
GBA1 mutacije i Parkinsonova bolest
U studijskom radu prof. Mazzulli i tim objašnjavaju da su snažni čimbenik rizika za razvoj toksičnih klastera alfa-sinukleina u Parkinsonovoj mutaciji u genu glukocerebrosidaze (GBA1).
Gen stvara protein važan za pravilno funkcioniranje lizosoma, koji su odjeljci unutar stanica koji razgrađuju i uklanjaju glukozilceramid i druge lipide.
Oni s jednom mutiranom kopijom GBA1 imaju razinu glukozilceramida višu od normalne i imaju veći rizik od razvoja Parkinsonove bolesti.
Imati dvije mutirane kopije gena - po jednu od svakog roditelja - može dovesti do Gaucherove bolesti, što je rijedak poremećaj u kojem lizosomi propadaju, a masni spojevi nakupljaju se u tijelu.
Međutim, iako je poznato da su mutacije GBA1 povezane - možda kroz poremećaj klirensa glukozilceramida - s razvojem toksičnih klastera alfa-sinukleina, ono što do nove studije nije bilo jasno, mehanizam je koji stoji iza toga.
Mutirani GBA1 možda neće biti potreban
Da bi to istražili, znanstvenici su testirali učinke lijeka koji podiže razinu glukozilceramida u neuronima koji proizvode dopamin, a uzgajaju se iz matičnih stanica dobivenih od pacijenta. Stanice nisu imale mutirane oblike gena GBA1.
Otkrili su da je i bez mutiranog gena došlo do značajnog nakupljanja otrovnih nakupina alfa-sinukleina u neuronima.
Profesor Mazzulli sugerira da to ukazuje na to da pretvorba normalnog alfa-sinukleina u njegov toksični oblik nije nužno ovisila o "prisutnosti mutiranog proteina GBA1, već što je još važnije smanjenoj aktivnosti i nakupljanju glukozilceramida."
Složeni alfa-sinuklein i otrovni klasteri
Nakon detaljnijeg ispitivanja pretvorbe alfa-sinukleina iz njegovog normalnog u otrovni oblik, tim je otkrio da nije samo jednostavni oblik alfa-sinukleina - kako se ranije mislilo - pretvoren u otrovni skup.
Umjesto toga, glukozilceramid izravno pretvara složeni oblik alfa-sinukleina u otrovne nakupine. "Iznenadili smo se kad smo otkrili da se toksična agregacija dogodila izravnom konverzijom velikog kompleksa alfa-sinukleina", objašnjava prof. Mazzulli.
"Mislili smo", nastavlja on, "[da] bi kompleks trebao prvo rastaviti prije stvaranja otrovnih agregata, ali to nisu ono što su naši podaci ukazivali."
Kaže da bi lijekovi osmišljeni za liječenje Gaucherove bolesti mogli biti jedan od načina ciljanja ovog mehanizma.
Ova otkrića također nude način za mjerenje uspješnosti lijekova u ispitivanjima. Iako je cilj Parkinsonovog liječenja smanjiti nakupine alfa-sinukleina, mjerenje razine toksičnog proteina u živih pacijenata nije jednostavno.
"Mnogo je lakše izmjeriti učinke terapije koja mijenja glukozilceramid kod pacijenata, jer se lipidi mogu izravno mjeriti iz lako dostupnih tekućina, poput krvi ili cerebralne kičmene tekućine."
Prof. Joseph Mazzulli
