Eksperimentalni lijek cilja na glavnu slabost raka prostate
Značajan broj muškaraca u Sjedinjenim Državama i širom svijeta suočava se s dijagnozom raka prostate, a u nekim su slučajevima tumori koji se ponavljaju toliko elastični da ne reagiraju na liječenje. Novo istraživanje moglo je otkriti zašto i potencijalno kako uništiti ove tvrdoglave tumore.
Nacionalni institut za rak (NCI) procjenjuje da će u 2018. godini 164.690 ljudi biti dijagnosticirano rakom prostate.
Sugeriraju da će više od 11 posto muškaraca u određenom trenutku tijekom života dobiti ovu dijagnozu.
Tretmani karcinoma prostate mogu uključivati zračenje, hormonsku terapiju i kemoterapiju.
No, nažalost, u mnogim slučajevima tumori koji se ponove nakon početnog liječenja uglavnom ne reagiraju na terapiju.
U značajnoj studiji znanstvenici sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) ne samo da su odredili čimbenike koji neke karcinome prostate čine tako otpornima, već su identificirali i eksperimentalni lijek koji može neutralizirati ovu obranu i ukloniti tumore.
"Naučili smo", kaže stariji autor studije Davide Ruggero, "da stanice raka postaju" ovisne "o sintezi proteina kako bi podstakle njihovu potrebu za brzim rastom, ali ta ovisnost također predstavlja odgovornost: previše sinteze proteina može postati toksično. "
"Otkrili smo molekularna ograničenja koja omogućavaju stanicama raka da drže ovisnost pod kontrolom i pokazali smo da ako uklonimo ta ograničenja, oni brzo izgore pod pritiskom vlastite pohlepe za proteinima."
Nalazi istraživača objavljeni su u časopisu Znanost Translacijska medicina.
Agresivni oblici kontroliraju sintezu proteina
Prethodno istraživanje koje su vodili Ruggero i drugi istraživači otkrilo je da su brojne vrste karcinoma "zakačene" za proteine - oni sadrže genetske mutacije koje potiču visoku stopu sinteze proteina. Taj bi višak, objašnjava znanstvenik, zapravo mogao pokrenuti proces stanične smrti.
Ovo je dio staničnog odgovora na stres, koji obuhvaća sve promjene koje se dogode u stanici kao rezultat izloženosti stresorima u njenom neposrednom okruženju.
Međutim, čini se da to ne vrijedi u slučaju elastičnih stanica raka prostate. Oni, objašnjavaju Ruggero i tim, često sadrže ne jednu, već nekoliko genetskih mutacija koje pokreću pojačanu proizvodnju proteina.
Ipak, suprotno svim očekivanjima, to ne pokreće staničnu smrt u tumorima raka prostate. Znanstvenici su pitali: kako ti karcinomi štite vlastiti integritet i kako možemo poremetiti taj obrambeni mehanizam?
Kako bi odgovorili na ovo pitanje, istraživači su radili s miševima koji su genetski projektirani da razviju rak prostate - posebno tumore koji predstavljaju par genetskih mutacija pronađene u gotovo polovici svih osoba s karcinomom prostate otpornim na liječenje.
Te mutacije promiču prekomjernu ekspresiju onkogenog MYC (koji potiče rast raka) i inhibiraju ekspresiju gena PTEN (koji je povezan s supresijom tumora).
No, na iznenađenje tima, karcinomi prostate koji su imali ove mutacije imali su i niže razine sinteze proteina - za razliku od manje agresivnih vrsta karcinoma, koji su imali samo jednu mutaciju.
"Proveo sam 6 mjeseci pokušavajući shvatiti događa li se to zapravo, jer uopće nije ono što smo očekivali", priznaje koautor studije Crystal Conn.
Eksperimentalni lijek za mozak pokazuje se učinkovitim
Ono što je Conn na kraju shvatio je da su parovi mutacija koji su kontrolirali ekspresiju MYC i PTEN, kada su zajedno, također aktivirali nešto što se naziva "rasklopljeni proteinski odgovor" na staničnoj razini.
Ovaj odgovor omogućuje stanicama raka da postanu otporne na stanični stres snižavanjem razine sinteze proteina. To čini pretvarajući protein zvan eIF2a, koji pomaže olakšati proizvodnju proteina, u drugu vrstu proteina zvanu P-eIF2a. To ima suprotan učinak: smanjiti regulaciju sinteze.
Daljnje analize provedene na humanim tumorima raka prostate otkrile su da su visoke razine P-eIF2a snažni prediktor negativnih zdravstvenih ishoda kod pacijenata s elastičnim oblicima karcinoma.
Dakle, istraživači su odlučili nastaviti i testirati hoće li blokiranje proizvodnje P-eIF2a promijeniti odgovor stanica raka na stanični stres i učiniti ih ranjivima na staničnu smrt.
Surađivali su s Peterom Walterom, također iz UCSF-a, čiji je vlastiti tim istraživača otkrio da molekula koja se naziva integriranim inhibitorom odgovora na stres (ISRIB) može preokrenuti učinke P-eIF2a.
ISRIB se prethodno nije smatrao korisnim alatom u liječenju raka. Umjesto toga, Walter i njegov laboratorij koristili su ga kao lijek koji bi mogao preokrenuti utjecaj ozbiljnih oštećenja mozga kod glodavaca.
Mehanizam kojim to čini, međutim, vjerojatno je povećavanjem sinteze proteina u pogođenim neuronima.
‘Lijepo znanstveno djelo’
U novoj studiji Conn i njezin tim primijenili su ISRIB miševima s rakom prostate. Testirali su ga i na staničnim linijama humanog karcinoma prostate in vitro.
Rezultati su bili obećavajući; molekula je obnovila visoku stopu sinteze proteina u agresivnom raku s kombiniranim genetskim mutacijama, izlažući ih na taj način trajnom staničnom stresu i pokrećući apoptozu ili staničnu smrt.
Također, istraživači su vidjeli da ISRIB nije utjecao na zdrave stanice koje okružuju kancerozno tkivo.
Tada je tim proveo neke eksperimente na miševima koji su primili transplantaciju ljudskog tkiva raka prostate - postupak poznat kao "ksenografti izvedeni od pacijenta".
Otkrili su da su životinje koje su dobile uzorke agresivnih tumora - s mutacijama MYC / PTEN - vrlo dobro reagirale na ISRIB i njihovi su se tumori drastično smanjili.
Miševi koji su primili manje agresivne transplantacije raka prostate samo su privremeno usporili rast tumora.
"Zajedno ovi eksperimenti pokazuju da blokiranje signalizacije P-eIF2a ISRIB-om usporava napredovanje tumora i ubija stanice koje su već napredovale ili metastazirale da postanu agresivnije", objašnjava Conn.
A koautor Peter Carroll dodaje: "Ovo je prekrasno znanstveno djelo koje bi moglo dovesti do hitno potrebnih novih strategija liječenja za muškarce s vrlo uznapredovalim rakom prostate."
