ALS: Nova tehnika sprječava taloženje otrovnih proteina u stanicama
Velika većina ljudi koji razviju rijetku neurološku bolest amiotrofičnu lateralnu sklerozu ima jednu zajedničku značajku: toksično nakupljanje neispravnog proteina TDP-43 u zahvaćenim živčanim stanicama.
Postmortalni dokazi sugeriraju da 97 posto ljudi s amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) ima te toksične naslage proteina.
Također postoje dokazi da se neispravan TDP-43 javlja u 45 posto frontotemporalne demencije, 60 posto Alzheimerove bolesti i 80 posto slučajeva kronične traumatične encefalopatije.
Sada su znanstvenici sa Sveučilišta Pittsburgh u Pennsylvaniji razvili pristup koji bi mogao spriječiti stvaranje otrovnih naslaga TDP-43.
Ponovno su stvorili uvjete koji bi doveli do nakupljanja TDP-43 praćenog staničnom smrću u uzgojenim ljudskim živčanim stanicama.
U ovom su trenutku primijetili da su naslage nastale samo kad su nedostajale određene molekule koje ciljaju TDP-43 - naime, partneri za vezanje RNA proteina. Dodavanjem molekule koja bi mogla oponašati djelovanje nedostajućih partnera koji se vežu za RNA spriječio je stvaranje naslaga TDP-43 u stanicama.
Studija, koja je sada objavljena u časopisu Neuron, jedinstven je po tome što se usredotočuje na proteine, a ne na gene.
"Umjesto toga", objašnjava viši autor studije dr. Christopher J. Donnelly, koji je docent neurobiologije, "ciljajući gen koji uzrokuje bolest u podskupini pacijenata, ciljamo na proteine koji se nakupine u gotovo Svi oni."
"To nikada prije nije učinjeno", dodaje.
ALS leži na "neurodegenerativnom spektru"
ALS, progresivno stanje, uzrokuje smrt živčanih stanica ili neurona koji kontroliraju dobrovoljno kretanje. Živčane stanice koje umiru uključuju one koje omogućuju ljudima da razgovaraju, hodaju i žvaču.
Prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), zbog nepotpune evidencije, nije jasno koliko ljudi u Sjedinjenim Državama ima ALS.
Međutim, tamo gdje izvješća postoje, oni sugeriraju da je "gotovo 16 000 ljudi" imalo ALS u SAD-u 2014. godine, a oko 5000 ljudi godišnje sazna da ima bolest.
Trenutačno nema lijeka za ALS i ne postoje učinkoviti tretmani koji usporavaju, zaustavljaju ili preokreću napredak stanja. ALS se može razviti u bilo kojoj dobi, ali najčešće se razvija kod osoba u dobi od 55 do 75 godina, a malo je vjerojatnije da će ga razviti muškarci nego žene.
Većina ljudi živi 2–5 godina nakon što simptomi počnu, iako postoje slučajevi u kojima ljudi prežive duže. Primjerice, poznati fizičar i kozmolog Stephen Hawking umro je 55 godina nakon što je saznao da je razvio ALS 1963. godine.
U svom istraživanju, dr. Donnelly i kolege primjećuju da zbog „[s] značajnog preklapanja kliničkih, genetskih i neuropatoloških značajki“ znanstvenici su predložili da ALS i frontotemporalna demencija leže u različitim točkama na istom „spektru neurodegenerativne bolesti . "
Novi pristup istražuje proteine
Odlučili su istražiti proteine umjesto gena, jer, kako objašnjava dr. Donnelly, "velika većina pacijenata s neurodegenerativnim poremećajima nema specifične mutacije." Zrelo je vrijeme za istraživanje TDP-43, jer je, zahvaljujući novoj tehnologiji, bilo moguće promatrati interakcije proteina unutar stanica. To prije nije bilo moguće.
Tim se koristio optogenetikom, što je nova tehnologija u kojoj znanstvenici mogu koristiti svjetlosne zrake za potiskivanje molekula unutar stanica prema određenim interakcijama.
Stvorili su u jelu uvjete bolesti slične ALS-u, a zatim promatrali što se dogodilo kad su gurali proteine TDP-43 jedni prema drugima.
Znanstvenici su promatrali kako ljudske živčane stanice umiru nakon što su se proteini TDP-43 skupili unutar njih.
Daljnja istraga otkrila je da proteini stvaraju otrovne naslage samo u odsutnosti njihovih partnera koji vežu RNA.
Čini se da partneri koji vežu RNA štite živčane stanice pričvršćujući se na proteine TDP-43 i sprječavajući ih da se skupe.
‘Mamac-oligonukleotidi’ vezani uz proteine
Inspirirani onim što su vidjeli, istraživači su razvili molekulu oligonukleotida koja specifično cilja i veže se za TDP-43 poput partnera koji veže RNA.
Pristup je uspio: Tim je vidio kako proteini ne stvaraju naslage u prisutnosti uvedenih oligonukleotida i da stanice nastavljaju živjeti. Dr. Donnelly kaže da su molekule nadimali "mamac-oligonukleotidi".
On i njegov tim vjeruju da bi slični pristupi pomoću molekula "bolesti u jelu" i molekula "mamca" mogli djelovati i na druge neurodegenerativne poremećaje koji uključuju neispravne proteine.
Tu spadaju Alzheimerova bolest, u kojoj se klupci tau proteina nakupljaju unutar stanica, i Parkinsonova bolest, u kojoj se stanice začepe depozitima proteina a-sinukleina.
Međutim, još je puno posla za pretvaranje obećavajućih rezultata laboratorija u tretman koji će djelovati na ljude.
„Ako pecate, pokušavate upotrijebiti mamac za hvatanje ribe. U našem slučaju, mamac ostavljamo tamo zbog dodatnog proteina kako se ne bi nakupio. "
Christopher J. Donnelly, dr. Sc.
