Rak dojke: Pretilost može ometati neke tretmane
Gojaznost je možda razlog što neki karcinomi postaju otporni na lijekove namijenjene zaustavljanju stvaranja novih krvnih žila koje potiču rast tumora, pokazalo je nedavno istraživanje koje je vodila opća bolnica Massachusetts u Bostonu.
U radu koji je sada objavljen u časopisu Znanost Translacijska medicina, istraživači objašnjavaju kako pretilost i molekularni čimbenici povezani s njom mogu potaknuti rezistenciju na anti-angiogene inhibitore u raku dojke.
Antiangiogena terapija - koja je stvorena da spriječi rast krvnih žila koje hrane tumore - pokazuje mješovite rezultate kod ljudi s rakom dojke i drugim karcinomima.
Također je dobro poznato da pretilost povećava rizik od mnogih vrsta raka, uključujući rak dojke.
Nova studija prva je koja pokazuje vezu između ta dva "opažanja". Također nudi neke molekularne ciljeve koji bi mogli poboljšati odgovor na liječenje antiangiogenim inhibitorima.
„Kolektivno“, objašnjava vodeći autor studije dr. Joao Incio, s Odjela za radijacionu onkologiju Opće bolnice u Massachusettsu, „naši klinički i pretklinički rezultati pokazuju da pretilost potiče otpornost na terapiju antivaskularnim endotelnim čimbenikom rasta kod raka dojke proizvodnjom nekoliko upalni i pro-angiogeni čimbenici, ovisno o podtipu raka. "
"Ciljanje ovih čimbenika rezistencije", nastavlja on, "može pomladiti upotrebu antiangiogene terapije u liječenju raka dojke."
Angiogeneza i njena inhibicija
Angiogeneza je prirodni proces u tijelu koji popravlja i raste krvne žile. Neki kemijski signali stimuliraju proces, a neki kemijski signali ga inhibiraju. Njihova se razina obično održava u ravnoteži tako da se krvne žile stvaraju samo kada i gdje je to potrebno.
Ti procesi također igraju ključnu ulogu u raku. Bez namjenske opskrbe krvlju, tumori ne mogu rasti i širiti se. Međutim, to čine jer također generiraju kemijske signale koji pokreću angiogenezu, što rezultira rastom krvnih žila koje ih održavaju hranjenima kisikom i hranjivim tvarima.
Inhibitori angiogeneze su lijekovi koji su dizajnirani da ometaju kemijske signale koji sudjeluju u angiogenezi. Jedan od ovih lijekova blokira vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), signalnu molekulu koja pokreće rast novih krvnih žila kada se veže na proteine na staničnim površinama.
Međutim, dr. Incio i njegovi kolege otkrili su da pretilost "promovira rezistenciju na terapiju VEGF inhibitorima" mijenjajući kemijske signale u tumorima. Primjećuju da povećava "interleukin-6 [IL-6], a možda i faktor rasta fibroblasta 2 [FGF-2] u mikrookolini tumora."
Tim je također otkrio - uz pomoć "mišjih modela karcinoma sa i bez pretilosti" - da se rezistencija na VEGF inhibitore može prevladati primjenom "odgovarajuće kombinirane terapije".
Pretilost, anti-VEGF terapija kod raka dojke
Istraživači su započeli svoje istraživanje analizirajući rezultate kliničkog ispitivanja koje je testiralo anti-VEGF lijek bevacizumab, sa i bez kemoterapije, na 99 osoba s rakom dojke.
Obećavajući rezultati ranih kliničkih ispitivanja doveli su do ubrzanog odobravanja lijeka za liječenje metastatskog raka dojke u Sjedinjenim Državama. No odobrenje je potom povučeno nakon što naknadne studije nisu pokazale nikakve koristi za dugoročno preživljavanje.
Suđenje koje su dr. Incio i njegove kolege istraživali pokazalo je da je bevacizumab imao koristi samo od malog postotka ljudi.
Kad su istraživači analizirali podatke iz ispitivanja, otkrili su da ljudi čiji je indeks tjelesne mase (BMI) bio 25 ili veći - odnosno ako su spadali u kategoriju prekomjerne težine ili pretili - imaju veće tumore kad im je dijagnosticirana.
U prosjeku su ti ljudi imali tumore koji su bili 33 posto veći od onih čiji je BMI bio ispod 25 godina.
Uz to, uzorci tkiva ljudi koji su imali više tjelesne masti otkrili su da njihovi tumori imaju manju opskrbu krvlju, što je poznato da smanjuje učinke kemoterapije.
Daljnja ispitivanja pokazala su da ljudi s višim BMI imaju višu razinu cirkulacije dviju molekula: IL-6, koja potiče upalu, i FGF-2, koja potiče angiogenezu.
Također je bilo dokaza da su ti čimbenici prisutni u masnim stanicama i susjednim stanicama u tumorima.
Uloga IL-6 i FGF-2 u modelima miša
U sljedećoj fazi studije, istraživači su pokušali potvrditi ova otkrića na mišjim modelima raka dojke, i sa pretilošću i bez nje. Koristili su dva modela: jedan karcinoma dojke koji je pozitivan na estrogenski receptor (ER), a drugi trostruko negativnog karcinoma dojke.
Otkrili su, u slučaju pretilih miševa, da je mikrookoliš tumora - koji je sadržavao mnogo masnih stanica i imao smanjenu razinu kisika - slabo reagirao na anti-VEGF tretman. Štoviše, na molekularnoj razini, odgovori su se razlikovali ovisno o podtipu raka dojke.
Na primjer, u pretilih miševa s ER pozitivnim karcinomom dojke, masne stanice i neke vrste imunoloških stanica imale su višu razinu nekoliko proupalnih i proangiogenih molekula - uključujući IL-6.
Istraživači su otkrili da kada su blokirali IL-6 kod ER pozitivnih pretilih miševa, odgovori životinja na anti-VEGF terapiju poboljšali su se i podudarali s odgovorima mršavih miševa.
S druge strane, pretili miševi s trostruko negativnim karcinomom dojke pokazali su višu razinu FGF-2, ali ne i IL-6. U njihovom slučaju, blokiranje FGF-2 povećalo je njihov odgovor na liječenje na odgovor mršavih miševa.
Blokiranje bilo koje od tih molekula u mršavih miševa s bilo kojom vrstom karcinoma dojke nije poboljšalo njihov odgovor na liječenje protiv VEGF.
"Ovo je prva studija koja sugerira da bi markeri poput indeksa tjelesne mase mogli pomoći u personalizaciji anti-VEGF terapije, blokadom molekula poput IL-6 ili FGF-2 za pacijente s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim karcinomom."
Dr. Joao Incio
Znanstvenici primjećuju da je već dostupno nekoliko inhibitora dvaju putova. Na primjer, da bi inhibirali FGF-2 u svojim eksperimentima, koristili su široko korišteni lijek za dijabetes metformin, koji pokazuje obećanja u usporavanju rasta nekih vrsta karcinoma.
