Rak: Novi spoj pojačava kemoterapiju, sprječava otpornost na liječenje
Istraživači su možda pronašli način da zaustave stanice raka da se brane od kemoterapije. U novoj studiji na miševima, blokiranje puta za popravak DNA spriječilo je stanice raka da prežive ili postanu otporne na liječenje.
Graham Walker, profesor biologije na Američkom tehnološkom institutu u Massachusettsu (MIT) u Cambridgeu, jedan je od starijih autora novog rada.
U svom prethodnom istraživanju, profesor Walker proučavao je postupak popravljanja DNA na koji se stanice raka oslanjaju kako bi izbjegle štetu od kemoterapije. Taj se proces naziva translezijska sinteza (TLS).
Kao što istraživači objašnjavaju, zdrave stanice mogu normalno popraviti DNA preciznim uklanjanjem oštećenja DNA.
Međutim, kad stanice postanu kancerogene, više se ne mogu pouzdati u ovaj uobičajeni sustav popravka. Umjesto toga koriste TLS, koji je manje precizan.
Točnije, TLS koristi specijalizirane TLS DNA polimeraze. Polimeraze su enzimi koji mogu stvoriti kopije DNK. Normalne DNA polimeraze točno kopiraju DNA, ali TLS DNA polimeraze repliciraju oštećenu DNA na manje precizan način.
Zašto kemo lijekovi trebaju poticaj
Ovaj "nesavršeni" postupak replikacije DNA u osnovi dovodi do mutacija koje stanice raka čine otpornima na buduće tretmane koji oštećuju DNA.
"Budući da su ove TLS DNK polimeraze uistinu sklone pogreškama, odgovorne su za gotovo svu mutaciju koju uzrokuju lijekovi poput cisplatina", objašnjava suvisli autor studije Michael Hemann, izvanredni profesor biologije na MIT-u.
Cisplatin je kemoterapijski lijek koji liječnici propisuju za liječenje različitih oblika raka, uključujući "rak mokraćnog mjehura, glave i vrata, pluća, jajnika i testisa".
Djeluje ometajući popravak DNA, uzrokujući oštećenje DNA i na kraju inducirajući smrt stanice raka.
Međutim, stanice raka često su rezistentne na cisplatin. Lijek također ima brojne nuspojave, poput "ozbiljnih problema s bubrezima, alergijskih reakcija, smanjenja [d] imuniteta na infekcije, gastrointestinalnih poremećaja, krvarenja i gubitka sluha."
Zbog toga su u novoj studiji znanstvenici krenuli u pojačavanje snage ovog lijeka. "Vrlo je dobro utvrđeno da vam ove prve kemoterapije koje koristimo, ako vas ne izliječe, pogoršavaju", kaže Hemann.
"Trudimo se da terapija djeluje bolje, a također želimo učiniti tumor ponovljeno osjetljivim na terapiju pri ponovljenim dozama", dodaje.
Pei Zhou, profesor biokemije sa sveučilišta Duke u Durhamu, NC, i Jiyong Hong, profesor kemije sa sveučilišta Duke, također su stariji autori nove studije koja se sada pojavljuje u časopisu Ćelija.
1 lijek od 10.000 poboljšava cisplatin
Hemann, prof. Walker i njihovi kolege započeli su okrećući se nekim prethodnim istraživanjima koja su proveli prije gotovo deset godina.
U to su vrijeme objavili dvije studije koje su slomile mehanizme koji djeluju u TLS-u. Pokazali su da, da bi cisplatin mogao djelovati, TLS mora biti poremećen.
Točnije, otkrili su da je smanjenje ekspresije TLS polimeraze Rev1 korištenjem RNA interferencije učinilo lijek cisplatin mnogo učinkovitijim u borbi protiv limfoma i raka pluća na modelima miša, sprječavajući da tumori koji ponavljaju postanu rezistentni na liječenje.
U novoj su studiji pregledali približno 10 000 spojeva lijekova s potencijalom da poremete proces TLS-a.
Napokon su pronašli lijek koji se čvrsto veže za Rev1 i zaustavlja mu interakciju s drugim polimerazama i proteinima potrebnim za nastanak TLS-a.
Istraživači su testirali ovaj spoj u kombinaciji s cisplatinom u različitim vrstama ljudskih stanica raka i otkrili da je ta kombinacija uništila mnogo više stanica raka nego sam kemo lijek.
Također, manje je vjerojatno da će stanice raka koje su preživjele stvoriti nove mutacije zbog kojih će biti otporne na liječenje.
„Budući da ovaj novi inhibitor [TLS] cilja mutagene sposobnosti stanica raka da se odupru terapiji", objašnjava koautor studije i postdoktorski istraživač MIT-a Nimrat Chatterjee, „potencijalno se može pozabaviti problemom recidiva raka, gdje karcinomi nastavljaju evoluirati iz novih mutacije i zajedno predstavljaju glavni izazov u liječenju raka. "
Spoj "povećava ubijanje stanica raka"
Zatim su znanstvenici testirali kombinaciju lijekova na mišjem modelu melanoma s ljudskim stanicama raka i vidjeli da su se tumori smanjili mnogo više kad su ih znanstvenici liječili kombinacijom lijekova nego samo cisplatinom.
"Ovaj je spoj povećao ubijanje stanica cisplatinom i spriječio mutagenezu, što smo i očekivali od blokiranja ovog puta."
Prof. Graham Walker
U budućnosti istraživači planiraju ispitati mehanizme koji izazivaju učinke ove kombinacije. Cilj im je započeti testiranje na ljudima.
"To je budući glavni cilj utvrditi u kojem će kontekstu ova kombinirana terapija posebno dobro funkcionirati", kaže Hemann.
„Nadali bismo se da će se naše razumijevanje kako ovi djeluju i kada rade poklapati s kliničkim razvojem tih spojeva, pa ćemo do trenutka kada se upotrijebimo shvatiti kojima [ljudima] treba dati . "
