Dvostruki napad s dva postojeća lijeka uništava rak pluća
Razbijanje istraživanja zaključuje da bi se upotrebom dvaju postojećih lijekova moglo uspješno liječiti određeni rak pluća. Studija se duboko upušta u molekularni pribor za preživljavanje tumora pluća.
Rak pluća sada je vodeći uzrok smrti od raka u Sjedinjenim Državama, odgovoran za gotovo 160 000 smrtnih slučajeva svake godine.
Mnoge pokreće onkogen KRAS. KRAS je bitan gen, ali u svom mutiranom obliku važan je korak u stvaranju mnogih vrsta karcinoma.
Više od 30 godina onkogen KRAS je u fokusu istraživanja. Pronalaženje načina za uklanjanje zuba bilo bi ključno u liječenju niza karcinoma.
Kao dio ovog napora, umjesto da direktno usmjeravaju gen, neki su se znanstvenici usredotočili na putove koji su povezani s pogrešnim genom.
Jedan put zanimanja usmjeren je na inzulin i inzulinu sličan faktor rasta-1 (IGF-1). Ovaj put pomaže regulirati unos hranjivih sastojaka u stanicu, pružajući joj energiju i sirove sastojke potrebne za rast.
Ako se opskrba gorivom ćelijom gorivom prekine, njezin daljnji marš mogao bi se zaustaviti. Međutim, nije jasno oslanjaju li se KRAS onkogeni na ovaj određeni put, a u kliničkim ispitivanjima rezultati nisu bili ohrabrujući.
U stvari, jedno istraživanje na miševima pokazalo je da su tumori pluća zapravo postali agresivniji nakon suzbijanja puta.
Napadajuće staze povezane s KRAS-om
Nesretan, tim iz Bostonske dječje bolnice u Massachusettsu koristio je novi pristup. U gore spomenutoj studiji na mišima, signalni put inzulin / IGF-1 bio je samo djelomično zatvoren. U najnovijem istraživanju, međutim, korištena je genetska tehnika koja ga je potpuno zatvorila.
Da bi to učinili, znanstvenici su prešli dva soja genetski modificiranih miševa. Prvi je dobro korišten model karcinoma pluća pokrenut KRAS-om, a drugi je miš koji se koristi za proučavanje dijabetesa kojem nedostaje signalizacija za inzulin / IGF-1.
U modelu miša s dijabetesom, put inzulin / IGF-1 nije opušten brisanjem dva gena: Irs1 i Irs2. Oni kodiraju proteine "adaptere", koji su neophodni za nesmetano odvijanje puta inzulin / IGF-1.
„Naša studija koristi snažan način za blokiranje signalizacije inzulina / IGF-1 i bavi se dugogodišnjim pitanjem u KRAS-mutiranom karcinomu pluća. Kada koristite genetiku, rezultati mogu biti sigurniji. "
Viša autorica studije, dr. Nada Kalaany, docentica na Harvard Medical School, Boston, MA
Koristeći svoj novi model, znanstvenici su pokazali da suzbijanjem dvaju adapterskih proteina signalizacija inzulin / IGF-1 blokira i tumori pluća značajno se suzbijaju:
"Gotovo sve životinje u ovom modelu raka pluća obično umiru u roku od 15 tjedana od aktivacije KRAS-a", kaže Kalaany. "Ali, oni koji su izgubili i Irs1 i Irs2 bili su potpuno u redu - nismo vidjeli gotovo nikakve tumore u 10 do 15 tjedana."
Ovo je otkriće važno jer su lijekovi koji blokiraju signalizaciju inzulina / IGF-1 već u upotrebi i dostupni su.
Rezultati su objavljeni ovog tjedna u Zbornik Nacionalne akademije znanosti. Iako su preliminarni nalazi pouzdani, istraživači su znali da treba obaviti još posla; rak je složena, neprestana bolest koja zastrašuje sposobnost zaobilaženja medicinskih intervencija.
Nadmudrivanje raka pluća
Kako bi promatrao jesu li stanice raka bile sposobne za navigaciju oko ove nove zapreke, tim je pustio životinje da žive duže da vide što se dalje dogodilo.
Kako objašnjava Kalaany, „[dovoljno], otprilike oko 16 tjedana počeli smo viđati neke tumore. Onda smo pitali, kako su ove tumorske stanice mogle prevladati gubitak Irs1 i Irs2? "
Odgovor je pronađen u razinama esencijalnih staničnih gradivnih blokova: aminokiselina. Stanice tumora kojima nedostaju proteini-adapteri nisu uspjele premjestiti aminokiseline u svoje stanice, unatoč obilnoj opskrbi izvan stanice.
"Faktori rasta, poput IGF-1, kazuju stanicama da su hranjive tvari", kaže Kalaany, "pa kad potisnete njihovo signaliziranje, tumorske stanice ne uzimaju aminokiseline i misle da su izgladnjele."
"Ali otkrili smo da stanice tumora to mogu nadoknaditi i razgraditi vlastite proteine kako bi generirale aminokiseline."
Dakle, tumori vođeni KRAS-om izbacili su lopticu krivulje: još su jednom smislili zaobilazno rješenje. Razgrađujući se - u procesu poznatom kao autofagija - mogu stvoriti sirovinu koja im je potrebna za napredovanje.
Međutim, istraživači su bili korak ispred.
Krenite s raka na prijevoju
Lijekovi koji inhibiraju razgradnju proteina već su dostupni. Tu spadaju klorokin koji je trenutno uključen u brojna ispitivanja lijekova protiv raka i bortezomib koji blokira proteasome (strukture za probavu proteina) i koji se već koristi za liječenje mijeloma.
Kad su se spojila dva zuba napada, rezultati su bili više nego ohrabrujući. Otkrili su da tumorske stanice kojima nedostaju Irs1 i Irs2 nisu dobro rasle, a kad su dodani inhibitori, rast je gotovo u potpunosti zaustavljen.
Sada će biti potrebne dodatne studije kako bi se razumjelo kako ove dvije vrste lijekova mogu međudjelovati kod pacijenta. Međutim, ovo je značajan proboj i istraživači će sa zadovoljstvom preći na sljedeću fazu.
"Naš rad pokušava identificirati metaboličke ovisnosti i ranjivosti u tumorima", kaže Kalaany. "Ako identificiramo suradnike, voljeli bismo imati kliničko ispitivanje karcinoma pluća koji nije malih stanica, kombinirajući inhibitore IGF-1 s inhibitorima autofagije ili inhibitorima proteasoma."
Testiranjem do točke prijeloma svakog dijela kompleta za preživljavanje tumorskih stanica, istraživači će jednog dana pobijediti rak.
