Alzheimerova bolest: Sintetički protein blokira otrovni beta-amiloid
Alzheimer je neumoljiva bolest u kojoj se otrovne nakupine proteina beta-amiloida skupljaju u moždanim stanicama. Sada su znanstvenici dizajnirali sintetički peptid ili mali protein koji može blokirati beta-amiloid u ranim i najštetnijim fazama.
Sintetički peptid, koji ima samo 23 aminokiseline, savija se u strukture nazvane alfa listovi. Limovi se vežu za male nakupine beta-amiloida u ranoj fazi i zaustavljaju ih da stvaraju veće mase.
Tim sa Sveučilišta Washington (UW) u Seattlu i drugih istraživačkih centara u Sjedinjenim Državama dizajnirao je i proizveo sintetički peptid te ga također testirao na stanicama i životinjama.
Testovi su pokazali da alfa listovi peptida smanjuju toksični učinak beta-amiloida u uzgojenim stanicama ljudskog mozga. Listovi su također blokirali rane oblike beta-amiloida u životinjskim modelima Alzheimerove bolesti.
The Zbornik Nacionalne akademije znanosti uskoro će predstaviti rad o studiji.
Istraživači kažu da bi otkrića mogla dovesti do tretmana koji uklanjaju toksični beta-amiloid u njegovim ranim oblicima. Također vide potencijal korištenja peptida kao osnovu testa za dijagnosticiranje Alzheimerove bolesti prije nego što se pojave simptomi.
Oblici beta-amiloida
Otrovni beta-amiloid prepoznatljivo je obilježje Alzheimerove bolesti. Ali nisu svi oblici beta-amiloida otrovni. Stanice mozga ili neuroni stvaraju protein u jednostavnom obliku koji se naziva monomer. Monomerni oblici beta-amiloida obavljaju bitne poslove u moždanim stanicama.
Međutim, kod ljudi s Alzheimerovom bolešću monomeri beta-amiloida skupljaju se u oligomere, koji mogu sadržavati do 12 monomera.
Stvaranje naslaga proteina tipično je obilježje bolesti kod kojih se protein ne uspije pravilno saviti u oblik potreban da bi mogao obavljati svoj posao.
U Alzheimerovoj bolesti, oligomeri nastavljaju rasti u duže oblike, a zatim na kraju stvaraju puno veće naslage ili plakove.
Isprva su znanstvenici mislili da su plakovi najotrovniji oblik beta-amiloida koji proizvodi simptome Alzheimerove bolesti, poput gubitka pamćenja i sposobnosti razmišljanja.
Međutim, zbog sve većeg broja dokaza, sve veći broj stručnjaka sugerira da su raniji oligomerni stupnjevi beta-amiloida vjerojatno najtoksičniji za moždane stanice.
Sintetički peptid cilja na oligomere
Istraživači su dizajnirali alfa-listove sintetičkog peptida za ciljanje beta-amiloida dok je u fazi stvaranja oligomera.
"Ovo je", kaže autorica odgovarajuće studije Valerie Daggett, koja je profesorica bioinženjerstva na UW-u, "o usmjeravanju na specifičnu strukturu [beta-amiloida] nastalog od otrovnih oligomera."
Studija pokazuje, dodaje ona, da je moguće osmisliti sintetičke peptidne alfa listove čije strukture "nadopunjuju" strukture beta-amiloida jer poprima toksični oblik, "dok biološki aktivni monomeri ostaju netaknuti."
Proces stvaranja proteina u stanicama na kraju stvara molekule različitih 3D oblika. Prva faza ovoga uključuje savijanje dugog lanca u jedan od nekoliko osnovnih oblika.
Tim prof. Daggetta otkrio je jedan takav osnovni oblik - alfa list - u ranijim radovima u kojima su simulirali proizvodnju proteina na računalima.
Nedavno istraživanje otkriva da beta-amiloidni oligomeri usvajaju oblik alfa-lista jer stvaraju duže nakupine i plakove.
Također pokazuje da se sintetički peptid alfa sloj veže samo na beta amiloid oligomer alfa listove i da to neutralizira njihovu toksičnost.
Veliki pad beta-amiloidnih oligomera
Tim je koristio tradicionalne i najsuvremenije spektroskope kako bi promatrao kako beta-amiloid napreduje od monomera do oligomera do plakova u kultiviranim stanicama ljudskog mozga.
Također su potvrdili da su oligomeri štetniji za moždane stanice nego plakovi. Ovo otkriće podupire studije koje su pronašle beta-amiloidne plakove u mozgu ljudi bez Alzheimerove bolesti.
Tim je pokazao da je liječenje uzoraka moždanog tkiva s mišjeg modela Alzheimerove bolesti alfa listovima sintetičkog peptida dovelo do 82-postotnog smanjenja beta-amiloidnih oligomera.
Uz to, tretiranje živih miševa alfa listovima sintetičkog peptida smanjilo je njihovu razinu beta-amiloidnog oligomera za 40 posto u roku od 24 sata.
Tim je također izveo eksperimente na još jednom uobičajenom modelu Alzheimerove bolesti, crvu Caenorhabditis elegans. Oni su pokazali da je liječenje alfa listovima sintetičkog peptida moglo odgoditi paralizu zbog beta-amiloida.
Liječeni crvi također su pokazali manje oštećenja crijeva koje se razvijaju kada se hrane bakterijama koje proizvode beta-amiloid.
Konačno, istraživači su pokazali da bi moglo biti moguće koristiti alfa-listove sintetičkog peptida za ispitivanje razina beta-amiloidnih oligomera.
Profesorica Daggett i njezin tim već eksperimentiraju s novim verzijama sintetičkih peptidnih alfa listova kako bi pronašli one koji mogu još učinkovitije neutralizirati beta-amiloidne oligomere.
"[Beta-amiloid] definitivno igra vodeću ulogu u Alzheimerovoj bolesti, ali iako je u povijesti pažnja bila usmjerena na plakove, sve više istraživanja umjesto toga ukazuje da su amiloidni beta oligomeri toksični agensi koji ometaju neurone."
Prof. Valerie Daggett
