'Prirodni insekticid' ubija napredne stanice raka prostate
Jedno od obilježja uznapredovalog karcinoma prostate je neispravan gen za supresiju tumora PTEN. Nakon probira spojeva na njihov učinak na stanice kojima nedostaje PTEN, znanstvenici su otkrili da prirodni insekticid nazvan deguelin može ubiti takve stanice narušavajući njihovu opskrbu energijom.
Deguelin pripada klasi lijekova poznatih kao inhibitori mitohondrija. Lijekovi blokiraju djelovanje mitohondrija.
Mitohondriji su maleni odjeljci unutar stanica koji pretvaraju glukozu u stanici u molekule adenozin trifosfata (ATP), koje služe kao jedinice energije za podsticanje različitih načina rada stanice.
Znanstvenici iz laboratorija Cold Spring Harbor u New Yorku otkrili su da je liječenje stanica kojima nedostaje PTEN nekim vrstama inhibitora mitohondrija uzrokovalo da stanice koriste glukozu iz svoje okoline za stvaranje ATP, a zatim je prenose u svoje mitohondrije kako bi ih sačuvale.
Kao da su stanice bez PTEN-a, objašnjava voditelj studije Lloyd Trotman, profesor u laboratoriju Cold Spring Harbor, natjerane da "konzumiraju velike količine glukoze" kako bi pomogle svojim mitohondrijima da prežive. Čine to do te mjere da ostanu bez goriva i umru.
Istraživači opisuju svoj rad - koji je obuhvaćao uporabu genetskog modela miša metastatskog karcinoma prostate koji je razvila skupina prof. Trotmana - u radu koji je sada objavljen u časopisu Izvješća o ćelijama.
Sugeriraju da njihova otkrića pokazuju da, u pravoj dozi, određeni mitohondrijski inhibitori poput deguelina - i drugog koji su identificirali pod nazivom rotenon - mogu uspjeti ubiti stanice raka prostate bez štete zdravim stanicama.
Međutim, također primjećuju da vrijeme i uvjeti moraju biti u pravu - na primjer, lijek ne bi djelovao ako su razine glukoze visoke.
"Nada se", objašnjava prof. Trotman, "da pažljivo odmjerena primjena ovih lijekova može stvoriti mnogo bolji prozor selektivnog ubijanja."
Rak prostate i supresori tumora
Nakon karcinoma kože, rak prostate najčešći je rak kod muškaraca u Sjedinjenim Državama, gdje je, prema procjenama, 2017. godine 161.360 ljudi otkrilo da ima bolest.
U velikoj većini slučajeva rak prostate dijagnosticira se prije nego što se bolest počela širiti. Iako je rak u ovom lokaliziranom stanju, puno je lakše liječiti ga, a stopa preživljavanja od 5 godina je blizu 100 posto.
Međutim, nakon što je rak postao metastatski - odnosno proširio se i postavio nove tumore u drugim dijelovima tijela - puno je teže liječiti.
Za muškarce kojima je dijagnosticiran metastatski ili uznapredovali rak prostate, prosječna petogodišnja stopa preživljavanja iznosi 29 posto.
U svom studijskom radu autori primjećuju da je "obilježje uznapredovalog karcinoma prostate" to što dva gena za supresiju tumora - PTEN i p53 - ne rade ispravno jer su mutirani.
Kada geni za suzbijanje tumora rade ispravno, oni "usporavaju diobu stanica", popravljaju slomljenu DNA i pokreću programiranu staničnu smrt.
S druge strane, neispravni geni za supresiju tumora ne uspijevaju izvršiti ove funkcije i stvaraju neispravne stanice koje mogu nekontrolirano rasti i uzrokovati rak.
Deguelin je zaustavio napredovanje raka
Profesor Trotman i kolege sugeriraju da od 3 milijuna muškaraca u SAD-u koji imaju rak prostate, "otprilike 100 000 nosi karcinome s komutacijom [PTEN i p53]".
To ih je "ponukalo" da potraže lijekove koji bi mogli posebno djelovati protiv karcinoma prostate koji nose mutirani PTEN i p53.
Međutim, budući da je "nekoliko studija" pokazalo da gubitak samo p53 ne dovodi do raka prostate, odlučili su se usredotočiti na PTEN.
Istraživači su započeli studiju izvođenjem niza eksperimenata pomoću stanica s PTEN-om i bez njega.
Otkrili su da deguelin ima sposobnost ubiti obje vrste stanica, ali doza potrebna za ubijanje stanica s PTEN-om (model normalnih stanica) bila je 500 puta veća od doze potrebne za ubijanje stanica bez PTEN-a (model stanica raka).
Također su otkrili da je lijek imao puno jači učinak na stanice bez PTEN-a jer su njihovi mitohondriji trošili ATP "umjesto da ga proizvode".
"To je upravo suprotno", kaže prof. Trotman, "onoga što bi mitohondriji trebali raditi. Mitohondriji bi trebali generirati ATP za ostatak stanice. "
Konačno, kada su potom testirali deguelin u svom mišjem modelu "smrtonosnog" metastatskog raka prostate, istraživači su otkrili da je zaustavio napredovanje raka.
Lijek zahtijeva nisku razinu glukoze
Istraživači sugeriraju da bi „ranjivost“ koju su njihovi nalazi utvrdili u stanicama s nedostatkom PTEN-a mogla otvoriti put za „visoko selektivno ciljanje neizlječivog“ karcinoma prostate pomoću mitohondrijskih inhibitora.
Metformin, široko propisani lijek za dijabetes, također je inhibitor mitohondrija i već se ispituje u kliničkim ispitivanjima kao lijek protiv raka.
Autori primjećuju da se u slučaju raka prostate čini da liječenje metforminom smanjuje smrtnost od bolesti, ali ne i učestalost.
"To sugerira", dodaju oni, "da metformin može preferencijalno ciljati agresivni [rak prostate]", a trenutno postoje ispitivanja koja to pokušavaju otkriti. Predlažu da njihova nova otkrića "doprinesu tim naporima".
Međutim, primjećuju da njihova studija također sugerira da je jedan od uvjeta neophodnih da bi mitohondrijski inhibitori imali "maksimalnu selektivnu moć ubijanja" "iscrpljivanje zaliha glukoze u tumorskim stanicama".
To bi ukazalo na potrebu za scenarijem liječenja koji je suprotan onom dijabetesa, u kojem se metformin uzima neposredno nakon obroka kada su razine glukoze u krvi visoke.
Autori zaključuju:
"Naši rezultati umjesto toga sugeriraju da bi se mogla postići veća selektivnost ako se lijekovi daju kada je razina glukoze u krvi niska."
