Ovaj lijek nije uspio liječiti rak, ali mogao bi poboljšati demenciju
Demenciju - krovni pojam za različita neurodegenerativna stanja koja uključuju gubitak pamćenja i druge oblike kognitivnih oštećenja - teško je liječiti, jer njezini uzroci ostaju nepoznati. Međutim, istraživači mukotrpno napreduju.
Dr. Kenneth Kosik, profesor Harriman-a za neuroznanost na Kalifornijskom sveučilištu u Santa Barbari nedavno je vodio tim stručnjaka koji su se fokusirali na upotrebu poznatog lijeka za liječenje otrovne nakupine proteina zvanog "tau" u mozgu .
Obično tau proteini igraju ulogu u stabilizaciji mikrotubula. To su elementi aksona, "stabljika" koji povezuju neurone (moždane stanice) i omogućuju im komunikaciju.
Mogli bismo "pomisliti na [tau proteine] kao na veze na željezničkim prugama koje zajedno drže tračnice mikrotubula", objašnjava dr. Kosik.
Međutim, možda kao rezultat mutacije, tau proteini se ponekad pogrešno shvate, što znači da postaju ljepljivi i slabo topljivi, što „začepljuje“ veze između moždanih stanica.
Te su promjene u skladu s razvojem oblika demencije nazvanog "frontotemporalna demencija", koji utječe na sljepoočni i frontalni režanj mozga, što rezultira oslabljenim emocionalnim izražavanjem, ponašanjem i sposobnostima donošenja odluka.
„Pacijenti u početku ne pokazuju mnogo problema s pamćenjem, ako ih uopće ima, u ovom stanju. Oni imaju tendenciju pokazivati više psihijatrijskih problema, često s impulzivnim osobnostima u kojima pokazuju neprikladno ponašanje “, napominje dr. Kosik.
Nova staza za terapiju demencije
U trenutnoj studiji tim dr. Kosika prikupio je uzorke stanica kože od osoba koje su imale mutirane oblike tau. Zatim su u laboratoriju znanstvenici pretvorili ove uzorkovane stanice u matične stanice, a zatim u neurone kako bi mogli pratiti koje vrste genetske mutacije mogu utjecati na tau.
Nalazi, o kojima istraživači izvještavaju u časopisu Znanost translacijska medicina, pokazali su da su tri gena pokazala disregulaciju u tau mutacijama.
Od ova tri gena, međutim, tim se usredotočio na jedan - RASD2 - koji pokreće aktivnost molekula koje proizvode energiju zvane GTPases.
"Ljudi su već razgovarali o ovom genu kao da je možda uključen u Huntingtonovu bolest, koja je još jedna neurodegenerativna bolest", objašnjava dr. Kosik, dodajući da RASD2 i još jedan sličan gen koji se zove RAS privukli su veliku pozornost istraživača jer se čini da reagiraju na droge.
"Postoje lijekovi ili potencijalni lijekovi ili male molekule koji bi mogli utjecati na razinu ovog gena", napominje dr. Kosik.
Dok je studirao RASD2, istraživače je zaintrigirala GTPase nazvana RHES, koju ovaj gen kodira. Međutim, iako je aktivnost RHES-a kao proteina uobičajeni fokus studija, tim su zanimali i drugi aspekti ove GTPaze.
"Ono na što smo se fokusirali bila je činjenica da su ovaj protein i svi članovi njegove obitelji na vrlo zanimljiv način pričvršćeni na staničnu membranu", kaže dr. Kosik.
RHES se, objašnjava, veže na unutrašnjost staničnih membrana kroz ugljikov lanac poznat kao "farnezilna skupina". Znanstvenici postupak vezivanja nazivaju "farnesilacijom".
Rad s postojećim lijekom
"Postoji enzim koji se zove farnezil transferaza koji uzima ovaj protein, RHES, i veže ga na membranu, a mi smo se odlučili usredotočiti na tu reakciju", kaže dr. Kosik, priznajući da je "[i] t bio malo skok u idi u smjeru. "
Dosadašnja istraživanja farnezil transferaze bila su usredotočena na narušavanje farnezilacije, pretpostavljajući da bi ova akcija mogla pomoći u liječenju tumora raka. Zapravo, „ispada da su lijekovi iz ove kategorije, nazvani inhibitori farneziltransferaze, testirani na ljudima“, ističe dr. Kosik.
Napominje da su ti lijekovi "sigurni", iako "nisu djelovali kod raka". Da li bi inhibitori farnesiltransferaze mogli djelovati kao lijek za demenciju? To je ono što su istraživači UC Santa Barbara namjeravali utvrditi.
Testirali su lijek koji nije uspio kao lijek protiv raka - Lonafarnib - na mišjim modelima demencije, a ovaj je pokušaj bio obećavajući. Miševi koji su pokazali nestalna ponašanja u 10. tjednu ponašali su se normalno u 20. tjednu.
Kada su skenirali mozak glodavaca, znanstvenici su ustanovili da je lijek zaustavio upalu i oštećenje tkiva u mozgu. Također je uvelike smanjio broj zapetljavanja tau - ta ljepljiva nakupina zapravo je bila sve izgubljena u hipokampusu, regiji mozga koja igra najznačajniju ulogu u opozivu sjećanja.
“Lijek je vrlo zanimljiv. Čini se da ima selektivni učinak samo na oblike tau koji su predisponirani za stvaranje neurofibrilarnih klupka ”, primjećuje dr. Kosik.
Obećavajuće, ali trenutno zabranjeno
Kako bi osigurali da je Lonafarnib djelovao napadajući farnesilirani RHES, istraživači su pogledali drugi niz mišjih modela demencije u kojem su aktivirali gen koji blokira proizvodnju RHES-a.
U ovom se slučaju ponašanje miševa popravilo na isti način kao i kod liječenja Lonafarnibom, što dokazuje da je djelovanje lijeka na farnesilirani RHES odgovorno za njegove koristi.
„To nas navodi na razmišljanje da, iako je lijek općenito inhibitor farnezil-transferaze, jedan od načina na koji zapravo djeluje jest specifično usmjereno na farnesilaciju RHES-a. Srećom, ostale inhibicije farnesila koje također čini nisu toksične. "
Dr. Kenneth Kosik
Sada su znanstvenici iz UC Santa Barbara zainteresirani da svoja istraživanja pređu na sljedeći korak i žele organizirati prva klinička ispitivanja s ljudskim dobrovoljcima.
Prvi korak odavde, objašnjava tim, bio bi osigurati da lijek može prodrijeti u ljudski mozak i postići cilj: farnezilirani RHES u neuronima.
Međutim, istraživači se već suočavaju s glavnom preprekom jer proizvođači Lonafarniba trenutno testiraju lijek na drugu indikaciju, naime kao liječenje genetskog poremećaja nazvanog progerija.
Stoga je Lonafarnib zabranjen dok ne dođu rezultati ovog ispitivanja i dok lijek ne dobije odobrenje. "To je veliki izazov", priznaje dr. Kosik.
