Zašto antidepresivi nekima ne uspiju?
Istraživanje je otkrilo biološko objašnjenje zašto neki ljudi s depresijom ne reagiraju na klasu antidepresiva koju liječnici obično prepisuju. To je povezano s temeljnim razlikama u živčanim stanicama koje proizvode i koriste serotonin.
Serotonin je kemijski glasnik koji ima velik utjecaj na osjećaj sreće i blagostanja.
Znanstvenici već dugo sumnjaju da je poremećaj u moždanim krugovima serotonina ključni čimbenik velikog depresivnog poremećaja. Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) značajna su klasa lijekova koji nastoje otkloniti ovaj poremećaj povećanjem razine serotonina na spojevima živaca.
Međutim, iz nejasnih razloga, SSRI ne djeluju kod oko 30 posto ljudi s velikom depresijom. Sada su istraživači s Instituta Salk za biološke studije iz La Jolle u Kaliforniji i klinike Mayo u Rochesteru u državi MN možda riješili misterij.
A Molekularna psihijatrija Rad opisuje kako je proučavanjem stanica stotina ljudi s velikom depresijom tim otkrio razlike koje bi mogle objasniti rezistenciju na SSRI.
"Ti rezultati", kaže viši autor studije Fred H. Gage, koji je predsjednik Instituta Salk i također profesor u njihovom Laboratoriju za genetiku, "doprinose novom načinu ispitivanja, razumijevanja i rješavanja depresije."
On i njegove kolege vjeruju da njihova otkrića nude i uvid u druge psihijatrijske bolesti koje uključuju poremećaj moždanog serotoninskog sustava, poput šizofrenije i bipolarnog poremećaja.
Depresija i odgovor živčanih stanica na SSRI
Depresija je vodeći uzrok invaliditeta koji pogađa sve dobne skupine i na glavni način doprinosi "globalnom teretu bolesti", prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO). Agencija Ujedinjenih naroda procjenjuje da širom svijeta živi oko 300 milijuna ljudi s ovim raširenim psihijatrijskim stanjem.
U Sjedinjenim Državama, Nacionalni institut za zdravlje (NIH) sugeriraju da je 2017. oko 17,3 milijuna odraslih ili 7,1 posto svih odraslih izvijestilo da je u prethodnih 12 mjeseci imalo "barem jednu veliku depresivnu epizodu".
Za nedavno istraživanje, znanstvenici su uzeli stanice kože od više od 800 ljudi s velikom depresijom i pretvorili stanice u matične stanice.
Zatim su nagovorili matične stanice da sazriju u "serotonergične neurone", koji su živčane stanice koje čine moždani krug za proizvodnju i upotrebu serotonina.
Tim je usporedio serotonergijske neurone "SSRI koji nisu reagirali" s onim "SSRI koji su reagirali". Neodgovorili su oni pojedinci s depresijom čiji simptomi nisu pokazali poboljšanje, dok su oni koji su simptomi pokazali najdramatičnije poboljšanje liječenja SSRI-ima.
U prethodnom radu istraživači su pokazali da stanice SSRI koji nisu reagirali imaju više receptora serotonina, zbog čega pretjerano reagiraju na kemijski glasnik.
Strukturne razlike u živčanim stanicama
Novo istraživanje istraživalo je drugačiju stranu SSRI-odgovora na razini stanice. Nije utvrđeno da postoje razlike između SSRI odgovornih i neodgovornih stanica u pogledu biokemije serotonina. Međutim, otkrio je neke temeljne strukturne razlike u stanicama.
Te su razlike bile u obliku i rastu neurita - ili projekcija - koje prenose signale u i iz živčanih stanica.
Razvoj živčanog sustava oslanja se na strogu kontrolu rasta neurita. Poremećaj ovog procesa, prema studiji iz 2018., može dovesti do „razvojnih i neuroloških poremećaja“.
Tim je otkrio da živčane stanice SSRI koji nisu reagirali imaju mnogo duže neurite od onih koji su reagirali na SSRI. Genetska analiza također je otkrila mnogo slabiju ekspresiju gena PCDHA6 i PCDHA8 u neodgovornim stanicama.
Ova dva gena pripadaju obitelji protokaderina i igraju ključnu ulogu u rastu i stvaranju živčanih stanica i moždanih krugova.
Kad su ušutkali PCDHA6 i PCDHA8 u zdravim serotonergičkim neuronima istraživači su otkrili da su i oni izrasli neobično dugim neuritima, baš poput živčanih stanica SSRI koji nisu reagirali.
Imati neurite pogrešne duljine može poremetiti komunikaciju u moždanim krugovima serotonina, jer neke regije imaju previše prometa, a druge nedovoljno. To bi moglo objasniti, kaže tim, zašto SSRI ponekad ne liječe veliku depresiju.
"Ovaj rad", zaključuje prof. Gage, "zajedno s drugim koji smo nedavno objavili, ne samo da pruža uvid u ovaj uobičajeni način liječenja, već također sugerira da bi drugi lijekovi, poput serotonergičkih antagonista, mogli biti dodatne mogućnosti za neke pacijente."
Tim sada namjerava pažljivije proučiti ulogu dva gena protokaderina u SSRI koji nisu reagirali.
"Svakom novom studijom približavamo se potpunijem razumijevanju složenih, neuronskih sklopova u osnovi neuropsihijatrijskih bolesti, uključujući veliku depresiju."
Prof. Fred H. Gage
