Leukemija: Utječu li geni na to kako ljudi reagiraju na terapiju?
Akutna mijeloična leukemija ili rak koji zahvaća koštanu srž napreduje brzom brzinom. Njegovi uzroci još nisu dobro razumljivi. Uobičajeni način liječenja ove vrste leukemije je kemoterapija, ali neki ljudi na nju reagiraju bolje od drugih. Nova studija objašnjava zašto je to tako.
Prema nedavnoj studiji - čiji se nalazi sada pojavljuju u časopisu JCI Insight - kemoterapijski pristup akutnoj mijeloičnoj leukemiji (AML) ima stopu odgovora od 40–70 posto.
Međutim, "više od polovice bolesnika recidivira u roku od 3 godine."
Zbog čega neke osobe bolje reagiraju na liječenje i tko ima manju vjerojatnost da će doživjeti recidiv nakon terapije?
Autor prve studije dr. Irum Khan i njegovi kolege sa Sveučilišta Illinois u Chicagu (UIC) izvještavaju da oko trećine ljudi kojima je dijagnosticirana AML ima specifičnu varijantu gena nazvanu NPM1, a upravo ti ljudi imaju bolji odgovor na liječenje.
U svojoj studiji istraživači pokazuju kako mutacija NPM1 koristi ljudima s AML-om i raspravljaju o tome kako njihovi nalazi mogu dovesti do bolje, učinkovitije terapije za ovo stanje.
Ključna genetska mutacija
Kao što istraživači objašnjavaju, povezanost između mutacije gena NPM1 i poboljšanih stopa odgovora prvi su put primijetili istraživač UIC-a Andrei Gartel i kolege u prethodnim studijama.
NPM1 kodira istoimeni protein, koji zauzvrat regulira aktivnost i utječe na položaj drugog proteina poznatog kao FOXM1. Obično protein NPM1 zadržava FOXM1 u jezgrama stanica.
U stanicama raka to omogućuje FOXM1 da aktivira određene onkogene ili gene koji igraju ulogu u rastu karcinoma kada su aktivni. Ljudi s visoko povišenom razinom FOXM1 često vide lošije ishode nakon liječenja.
Međutim, kod osoba sa specifičnom mutacijom u genu NPM1, FOXM1 se "potiskuje" iz stanične jezgre - gdje može utjecati na aktivnost gena - i u citoplazmu, osiguravajući tako taj protein "izolaciju" i nesposobnost interakcije s onkogeni.
To znači da ljudi s mutacijom gena NPM1 bolje reagiraju na kemoterapiju, kao i da imaju bolje dugoročne ishode.
Zbog ovih rezultata, istraživači UIC-a pretpostavili su da bi, ako bi mogli ciljati i blokirati FOXM1 kod osoba s AML-om koji nemaju korisnu varijantu gena NPM1, mogli biti u mogućnosti poboljšati reakcije tih pojedinaca na kemoterapiju.
Kako jedan protein utječe na prognozu
U novoj su studiji Khan, Gartel i kolege odlučili detaljnije proučiti mehanizme proteina NPM1 i FOXM1 u slučajevima AML-a. Prvo su prikupili i analizirali uzorke stanica koštane srži od 77 osoba kojima je dijagnosticirano ovo stanje.
Analiza istraživača potvrdila je da je prisutnost FOXM1 u staničnim jezgrama povezana s lošijim odgovorom na kemoterapiju.
„Kada smo zatim pogledali medicinsku evidenciju pacijenata, vidjeli smo da oni s FOXM1 prisutnim u jezgri njihovih stanica raka imaju lošije ishode liječenja, veće stope rezistencije na kemoterapiju i niže stope preživljavanja u usporedbi s pacijentima bez FOXM1 prisutnog u jezgri . "
Dr. Irum Khan
Oni su također testirali ove rezultate na mišjem modelu leukemije, s glodavcima koji su projektirani da proizvode više FOXM1, što bi stimuliralo razvoj ove bolesti.
Kada su ti miševi liječeni citarabinom, kemoterapijskim lijekom koji se često koristi u terapiji AML-om, istraživači su primijetili da su te životinje slabije reagirale na liječenje, u usporedbi s kontrolnom skupinom glodavaca s leukemijom, ali s normalnom razinom FOXM1.
"Naše otkriće sugerira da prekomjerna ekspresija FOXM1 izravno inducira kemorezistenciju [rezistenciju na kemoterapiju], što se podudara s onim što smo vidjeli u našoj analizi razine FOXM1 pacijenata i njihovih rezultata liječenja", kaže Khan.
Potraga za boljom terapijom
Na kraju, istraživački tim koristio je in vitro eksperimente na AML stanicama kako bi testirao učinkovitost novog lijeka - iksazomiba, koji se trenutno koristi za liječenje multiplog mijeloma, vrste raka krvi, u liječenju mijeloične leukemije.
Istraživači su vidjeli da iksazomib pokazuje obećanja, posebno jer blokira aktivnost FOXM1 unutar stanica.
Također, kad su Khan i kolege liječili AML stanice i iksazomibom i lijekovima za kemoterapiju koji se obično koriste za rješavanje mijeloične leukemije - poput citarabina i antraciklina - stanice raka umrle su mnogo većom brzinom u usporedbi s onim kada su primjenjivale samo standardnu kemoterapiju.
"Iksazomib", objašnjava Gartel, "proizveo je sinergizirani kemoterapeutski odgovor kada se dodao standardnoj kemoterapiji", dodajući: "Vjerujemo da je to uzrokovano iksazomibom koji inhibira aktivnost FOXM1."
Zauzvrat, Khan naglašava da "ovdje postoji stvarna nezadovoljena potreba za novim načinima zaobilaženja otpora na kemoterapiju s kojima se često suočavaju pacijenti koji nemaju ovu korisnu mutaciju."
Zbog toga istraživači žele dodatno testirati svoju novu strategiju kombiniranih lijekova, u nadi da će je u budućnosti moći primijeniti na osobe s AML-om i slabim odgovorom na redovite tretmane.
"Lijekovi koji potiskuju FOXM1 u kombinaciji sa standardnim liječenjem, poput iksazomiba, trebali bi rezultirati boljim ishodima", kaže Khan, "ali na kraju će biti potrebna klinička ispitivanja da bi se dokazala ova teorija."
