Rak: Zašto se ispitivanje droga mora poboljšati
Istraživači nastavljaju razvijati nove lijekove za borbu protiv raka, a iako su neki doista učinkoviti, drugi nikada ne ispunjavaju svoja obećanja. Nova studija sada objašnjava zašto mnogi lijekovi protiv raka možda neće raditi na način na koji njihovi programeri misle da rade. Ali unutar problema leži i rješenje.
Rak utječe na milijune ljudi širom svijeta, a u nekim slučajevima ne reagira na oblike terapije koje liječnici obično prepisuju.
Iz tog razloga istraživači nastavljaju tražiti sve učinkovitije lijekove koji mogu zaustaviti karcinom. Ponekad ovi novi terapeuti ispunjavaju očekivanja svojih programera, dok u drugim slučajevima ne ispunjavaju uvjete.
Kako se potraga za poboljšanim lijekovima protiv raka nastavlja, nova studija otkrila je da mnogi novi lijekovi koji djeluju često ciljaju drugačije mehanizme od onih za koje su ih znanstvenici namijenili.
To također može objasniti zašto mnogi novi lijekovi ne djeluju.
Otkriće dolazi od tima znanstvenika iz laboratorija Cold Spring Harbor u New Yorku, koji je prvotno krenuo proučavati drugo pitanje. Jason Sheltzer, dr. Sc. I tim u početku su željeli identificirati gene koji su povezani s niskim stopama preživljavanja među ljudima koji se liječe od raka.
Ali ovo ih je djelo navelo da pronađu nešto što nisu očekivali: da MELK, protein koji je ranije bio povezan s rastom karcinoma, ne utječe na progresiju tumora.
Budući da tumori raka sadrže visoku razinu MELK-a, istraživači su mislili da stanice raka koriste ovaj protein za proliferaciju. Mislili su da će zaustavljanjem proizvodnje MELK-a to usporiti i rast tumora.
Međutim, Sheltzer i kolege otkrili su da to nije istina. Kada su koristili specijaliziranu tehnologiju za uređivanje gena (CRISPR) kako bi "isključili" gene koji kodiraju proizvodnju MELK-a, ispostavilo se da to nije utjecalo na stanice raka, koje su se povećavale kao i prije.
Ako terapijski cilj za koji su istraživači vjerovali da toliko obećava ne djeluje na način na koji su znanstvenici očekivali, može li to biti istina i za druge terapijske ciljeve? "Moja je namjera bila istražiti je li MELK aberacija", napominje Sheltzer.
Lažne premise za nove lijekove?
U trenutnoj studiji - čiji se rezultati pojavljuju u časopisu Znanost Translacijska medicina - Sheltzer i kolege istražili su da li opisani "mehanizam djelovanja" 10 novih lijekova točno prikazuje kako lijekovi djeluju.
Istraživači su testirali svih 10 lijekova u kliničkim ispitivanjima, uz pomoć približno 1.000 dobrovoljaca, koji su svi dobili dijagnozu raka.
"Ideja mnogih ovih lijekova je da blokiraju funkciju određenog proteina u stanicama raka", objašnjava Sheltzer.
„I ono što smo pokazali jest da većina ovih lijekova ne djeluje blokirajući funkciju proteina za koji je prijavljeno da blokira. Dakle, na to mislim kad govorim o mehanizmu djelovanja ”, nastavlja Sheltzer.
Istraživač također sugerira da "[u] nekom smislu, ovo je priča o tehnologiji ove generacije." Istražitelji objašnjavaju da su prije nego što je tehnologija za uređivanje gena postala raširenije sredstvo za zaustavljanje proizvodnje proteina, znanstvenici koristili tehniku koja im je omogućavala da djeluju na interferenciju RNA.
Ovo je biološki proces kroz koji molekule RNA pomažu u regulaciji proizvodnje specifičnih proteina. Međutim, istraživači objašnjavaju da ova metoda može biti manje pouzdana od korištenja CRISPR tehnologije. Štoviše, mogao bi zaustaviti proizvodnju bjelančevina osim onih koje su prvotno zamišljene.
Tako je tim nastavio testirati točnost mehanizma djelovanja lijekova pomoću CRISPR-a. U eksperimentu su se usredotočili na ispitivani lijek koji treba da inhibira proizvodnju proteina nazvanog "PBK".
Rezultat? "Ispada da ova interakcija s PBK nema nikakve veze s tim kako zapravo ubija stanice raka", kaže Sheltzer.
Pronalaženje pravog mehanizma djelovanja
Sljedeći je korak bio saznati koji je zapravo mehanizam djelovanja lijeka. Da bi to učinili, istraživači su uzeli neke stanice raka i izložili ih navodno lijeku koji cilja PBK u visokim koncentracijama. Zatim su dopustili stanicama da se prilagode i razviju otpornost na taj lijek.
“Rakovi su izrazito genomski nestabilni. Zbog ove svojstvene nestabilnosti, svaka stanica raka u jelu razlikuje se od one pokraj nje. Stanica raka koja nasumično dobije genetsku promjenu koja blokira učinkovitost lijeka uspjet će tamo gdje drugi budu ubijeni ”, objašnjava Sheltzer.
“Ovo možemo iskoristiti. Identificirajući tu genetsku promjenu, možemo [također] identificirati kako je droga ubijala rak ”, nastavlja on.
Istraživači su otkrili da su stanice karcinoma koje su koristili razvile otpornost na lijek razvijajući mutaciju gena koji proizvodi drugi protein: CDK11.
Mutacije su značile da lijek ne može ometati proizvodnju proteina. To sugerira da CDK11, umjesto PBK, može biti stvarna meta lijeka koji se ispituje.
"Mnogo lijekova koji se tragično testiraju na ljudskim pacijentima s rakom na kraju ne pomažu pacijentima s karcinomom", napominje Sheltzer. Dodaje da bi, ako bi znanstvenici promijenili način na koji provode pretklinička ispitivanja, mogli steći točnije razumijevanje kako lijekovi djeluju i kome će najvjerojatnije pomoći.
“Ako bi se ovakva vrsta dokaza rutinski prikupljala prije nego što su lijekovi ušli u klinička ispitivanja, možda bismo mogli bolje obaviti posao dodjeljujući pacijentima terapije koje će najvjerojatnije donijeti neku korist. S ovim znanjem vjerujem da možemo bolje ispuniti obećanje precizne medicine. "
Dr. Jason Sheltzer
