Kako genetske razlike utječu na rizik od bipolarnog poremećaja?
Svježi uvidi iz nedavnog istraživanja genetike i biologije bipolarnog poremećaja mogli bi poboljšati dijagnozu i liječenje oslabljujućeg stanja.
Tako su zaključili znanstvenici s Instituta za učenje i pamćenje Picower na Massachusetts Institute of Technology (MIT) u Cambridgeu koji su proveli novo istraživanje.
U prethodnom su radu već pokazali da protein nazvan gen za plastičnost kandidata (CPG2) pomaže u regulaciji snage sinapsi u moždanim krugovima. Sinapse su spojnice kroz koje živčane stanice ili neuroni međusobno prenose kemijske signale.
U novijim istraživanjima istražitelji su otkrili da mozak ljudi s bipolarnim poremećajem sadrži neobično nisku razinu CPG2.
Također su povezali specifične varijante gena za CPG2 s disfunkcijom u sinapsama. Iste genetske razlike događaju se kod ljudi s bipolarnim poremećajem.
Tim izvještaje o nalazima u radu koji je sada objavljen u časopisu Molekularna psihijatrija.
"Rijetka je situacija", kaže viša autorica studije Elly Nedivi, koja je profesorica na Odjelu za biologiju i mozak i kognitivne znanosti na MIT-u, "gdje su ljudi mogli povezati mutacije genetski povezane s povećanim rizikom od poremećaja mentalnog zdravlja s temeljna stanična disfunkcija. "
"Za bipolarni poremećaj ovo bi mogao biti jedan i jedini", dodaje ona.
Ona i njezini kolege ne sugeriraju da otkrivene varijante gena doista uzrokuju bipolarni poremećaj.
Međutim, oni predlažu da bi posjedovanje tih određenih genetskih razlika moglo učiniti ljude osjetljivijima na bipolarni poremećaj.
Primjerice, u laboratorijskim modelima promatrali su disfunkciju sinapse s kombiniranim, a ne pojedinačnim varijantama.
Bipolarna i uloga CPG2 u sinapsama
Prema Nacionalnom institutu za mentalno zdravlje, oko 4,4 posto odraslih u Sjedinjenim Državama u nekom će trenutku života imati bipolarni poremećaj.
Ljudi s bipolarnim poremećajem doživljavaju epizode manije i depresije koje dovode do ekstremnih promjena raspoloženja, razine aktivnosti i energije.
Epizode su puno teže od "uspona i padova" koji pogađaju većinu ljudi. Oni mogu vrlo otežati obavljanje svakodnevnih zadataka, slaganje s ljudima, učenje i karijeru.
Bipolarni poremećaj glavni je uzrok invaliditeta i visokih stopa smrtnosti od samoubojstva. Lijekovi ne djeluju uvijek i neće svi koji imaju bipolarnu bolest doživjeti potpuni oporavak između epizoda.
Profesorica Nedivi i njen tim proučavaju sinapse već dugi niz godina.
Otkrili su da CPG2 utječe na sinaptičku snagu pomažući u regulaciji broja receptora za kemijske signale koji prolaze između neurona.
Nizak CPG2 vezan za bipolarni poremećaj
Gen koji sadrži upute za izradu CPG2 je Spectrin Repeat koji sadrži protein 1 nuklearne ovojnice (SINE1).
Nakon učenja da su studije imale povezane varijante u SINE1 kako bi povećao rizik od bipolarnog poremećaja, tim je odlučio istražiti temeljnu biologiju u svjetlu vlastitih nalaza o CPG2.
Istraživači su započeli s ispitivanjem moždanog tkiva nakon smrti iz različitih moždanih banaka.
Uzorci su dolazili od ljudi koji su dobili dijagnozu bipolarnog poremećaja ili drugih psihijatrijskih stanja koja dijele neke od njegovih simptoma, poput šizofrenije ili velike depresije. Također su pregledali uzorke osoba koje nisu imale nijedno od ovih stanja.
Ispitivanja su otkrila da samo moždano tkivo ljudi s bipolarnim poremećajem sadrži znatno manje CPG2.
Bipolarni uzorci nisu pokazali niže razine drugih proteina za koje se zna da igraju ulogu u sinaptičkim funkcijama: samo je CPG2 bio niži.
"Naši nalazi", pišu autori, "pokazuju specifičnu korelaciju između niskih razina CPG2 i učestalosti [bipolarnog poremećaja] koji se ne dijeli sa pacijentima sa šizofrenijom ili velikom depresijom."
Potražite linkove na SINE1 varijante
Istraživači su zatim koristili alate za duboko sekvenciranje za traženje SINE1 inačice u uzorcima bipolarnog moždanog tkiva koje su pokazale smanjenu razinu CPG2.
Svoje napore usmjerili su na područja gena koja kontroliraju ekspresiju CPG2, a time i na količinu koju stanice proizvode.
U zasebnoj vježbi pretraživali su i genomske arhive kako bi identificirali varijante u regijama koje kodiraju CPG2 SINE1. Razlike u ovom kodiranju mogu utjecati na strukturu i funkciju proteina.
U eksperimentima s kultiviranim neuronima, tim je zatim ispitivao stanične učinke obje vrste inačica: one u CPG2 regiji koja mijenja ekspresiju SINE1 i oni u regiji za kodiranje proteina.
Učinci pojedinačne i kombinirane varijante
Rezultati su pokazali da neke varijante gena koje mijenjaju ekspresiju nisu imale utjecaja na razinu CPG2, dok su je druge značajno promijenile.
Tim je također pronašao dva primjera uparenih varijanti koje su smanjile ekspresiju CPG2, ali koje nisu imale učinak kao pojedinačne varijante.
Također je bio niz rezultata u eksperimentima s varijantama kodiranja proteina. Ovi su identificirali SINE1 razlike koje su na specifične načine promijenile strukturu ili funkciju CPG2.
Na primjer, jedan SINE1 varijanta smanjila je sposobnost CPG2 da se veže na "bodlje" koje sadrže ekscitacijske sinapse, dok je druga narušila ciklus receptora u sinapsama.
Nalazi otkrivaju koliko su specifični SINE1 razlike koje se javljaju kod ljudi s bipolarnim poremećajem mogu poremetiti funkciju proteina koji igra ključnu ulogu u vezama u moždanim krugovima.
Sada su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo kako bi se bipolarni poremećaj mogao razviti iz takvih staničnih poremećaja.
Profesorica Nedivi i njezin tim planiraju ispitati učinak nekih varijanti na ponašanje životinja. Također žele pažljivije pogledati neke poremećene stanične procese i kako bi ih mogli popraviti.
Uz ove studije, nastavit će istraživati ljudske uzorke kako bi saznali više o specifičnim varijantama gena i njihovim vezama s rizikom i razvojem bipolarnog poremećaja.
