Istraživači pronalaze novu kombinaciju lijekova za izazivanje raka
Istraživači su otkrili da određena kombinacija lijekova može imati značajniji učinak na melanom, vrstu karcinoma koja se tipično javlja u koži, od ostalih lijekova.
Prema nedavnim studijama, jedan od najboljih načina blokiranja melanoma je davanje inhibitora protein kinaze, koji sprečavaju djelovanje određenih specijaliziranih enzima.
Glavni nedostatak liječenja ljudi s ovom vrstom karcinoma inhibitorima protein kinaze je taj što često stječu otpor na lijekove, što ih čini neučinkovitima.
Međutim, istraživači s Massachusetts Institute of Technology u Cambridgeu vjeruju da su možda pronašli način da pojačaju učinak inhibitora protein kinaze i spriječe rezistenciju na njih.
Stručnjaci sugeriraju da bi kombiniranje inhibitora protein kinaze s lijekovima ribonukleaze moglo poboljšati liječenje melanoma.
Ribonukleaze mogu "razmrsiti" RNA, molekulu koja pomaže u kodiranju i dekodiranju gena, kao i u regulaciji ekspresije gena. Također su postavili "štit" protiv virusne RNA, koja je genetski materijal određenih agresivnih virusa.
"Otkrili smo da bi se ovaj ribonukleazni lijek mogao povoljno upariti s drugim kemoterapijskim sredstvima protiv raka, i ne samo to, uparivanje je imalo logičnog smisla u smislu temeljne biokemije", objašnjava prof. Ronald Raines, viši autor nove studije.
Istraživači izvještavaju o svojim nalazima u trenutnom broju časopisa Molekularna terapija protiv raka časopis.
Dolazeći s novim lijekom
Profesor Raines i istraživači koji rade u njegovom laboratoriju proučavali su ribonukleaze oko 20 godina, s ciljem proizvodnje novog lijeka protiv raka.
Istodobno, istraživački tim također proučava "inhibitor ribonukleaze", koji je protein koji blokira ribonukleaze. Ti proteini negativno utječu na stanice ako njihova aktivnost nije ograničena.
Inhibitor ribonukleaze vezan za ribonukleazu imao je poluvrijeme (mjerenje koliko dugo tvar može održavati svoju aktivnost) najmanje 3 mjeseca, objašnjava prof. Raines.
"To znači da ako ribonukleaza napadne stanice, postoji nevjerojatan obrambeni sustav", dodaje.
Da bi stvorili lijek protiv karcinoma ribonukleaze koji bi mogli testirati u pokusima, istraživači su izmijenili ribonukleazu kako bi se njezini inhibitori slabije vezali za nju, dajući vezanim molekulama poluživot od samo nekoliko sekundi.
Tim objašnjava da je u kliničkom ispitivanju faze I lijek ribonukleaza uspješno stabilizirao rak kod približno 20 posto sudionika.
‘Slučajno presijecanje 2 strategije’
U trenutnoj studiji istraživači su odlučili razviti inhibitor ribonukleaze u ljudskim stanicama, a ne u Escherichia coli (E coli), koji je do tada bio njihov pristup.
Istraživači su otkrili da bi ova verzija mogla uspostaviti veze koje su sto puta jače od inhibitora proizvedenih u E coli, iako su proteini bili strukturno identični.
Kada su proučavali zašto inhibitori ribonukleaze proizvedeni u ljudskim stanicama uspostavljaju tako tijesne veze, istražitelji su otkrili da imaju dodatne fosfatne skupine, koje se vežu kroz postupak poznat kao "fosforilacija", a koji im se čini da im daje dodatnu snagu.
Štoviše, do fosforilacije je došlo zahvaljujući djelovanju proteinskih kinaza, koje čine dio signalnog puta nazvanog "ERK", koji je također previše aktivan u mnogim stanicama raka.
Dva inhibitora protein kinaze koja se koriste u liječenju melanoma - trametinib i dabrafenib - mogu blokirati ovaj put. Ova su promatranja omogućila istraživačima da pronađu vezu između ribonukleaza i protein kinaza, što sugerira novu, dvostruku liniju napada protiv raka.
"Ovo je bilo slučajno presijecanje dviju različitih strategija jer smo zaključili da ako bismo mogli upotrijebiti ove lijekove da odvratimo fosforilaciju inhibitora ribonukleaze, onda bismo mogli učiniti ribonukleaze moćnijima u ubijanju stanica raka."
Prof. Ronald Raines
Novi pristup koji obećava
Testirajući ovu hipotezu u ljudskim stanicama melanoma, istraživači su otkrili da su na pravom putu. Kombinacija inhibitora kinaze i ribonukleaze bila je učinkovitija protiv stanica karcinoma, a istraživači su ih primjenjivali u nižim koncentracijama.
Inhibitor kinaze zaustavio je fosforilaciju ribonukleaze, olakšavajući njezinu aktivnost protiv RNA i čineći je manje potencijalno štetnom za zdravlje stanica.
Na kraju, istražitelji imaju za cilj testirati ovaj pristup kod ljudi s rakom, nadajući se da će nova kombinacija lijekova spriječiti da tumori raka postanu otporni na liječenje. Međutim, prvi će korak biti testiranje kombinacije na modelu miša.
Tim je također genetski inženjerirao skupinu miševa koji ne proizvode ribonukleaze. Cilj im je koristiti miševe kako bi stekli bolje razumijevanje kako ribonukleaze prirodno djeluju.
"Nadamo se da ćemo moći istražiti odnose s nekim od mnogih farmaceutskih kompanija koje razvijaju inhibitore ERK puta, kako bismo se udružili i koristili naš lijek ribonukleazu u saradnji s inhibitorima kinaze", kaže prof.
