Alzheimerova bolest: Stanični mehanizam uklanja neispravni protein
Nakupljanje neispravnih proteina tau istaknuto je obilježje neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove bolesti. Neispravni proteini tvore klupke koji remete mozak i ubijaju živčane stanice ili neurone.
Sada su znanstvenici identificirali molekulu koja igra vitalnu ulogu u sprečavanju nakupljanja otrovnih tau proteina u mozgu.
Molekula, koja nosi naziv vakuolarni protein sortiranje 35 (VPS35), identificira i uklanja oštećene tau proteine iz neurona.
Koristeći ljudske stanice, istraživači s Medicinskog fakulteta Lewis Katz (LKSOM) sa sveučilišta Temple u Philadelphiji, PA, pokazali su da mogu kontrolirati nakupljanje taua mijenjajući razinu VPS35.
Nalaze opisuju u a Molekularna psihijatrija studijski rad.
"Glavni dio onoga što VPS35 radi", kaže viši autor studije prof. Domenico Praticò, direktor LKSOM-ovog Alzheimerovog centra u Templeu, "je razvrstavanje i transport disfunkcionalnih proteina na mjesta razgradnje."
Istraživač i njegovi kolege također su otkrili da učinak VPS35 na tau ovisi o aktivnosti katepsina D, enzima koji razgrađuje proteine u stanicama.
Neuroni ranjivi na neispravne proteine
Ispravno savijanje proteina neophodno je za funkcioniranje stanica. Ako se presavijeju pogrešno, ne rade pravilno i mogu poremetiti vitalne procese. Da bi se zaštitile od toga, stanice imaju mehanizme za uklanjanje neispravnih proteina.
Ipak, dolazi do nakupljanja neispravnih proteina. Neuroni su posebno osjetljivi na pogrešno složene naslage proteina zbog svoje jedinstvene biologije. Ova ranjivost mogla bi objasniti zašto se neispravno nakupljanje proteina često pojavljuje u neurodegenerativnim bolestima.
Tau je jedan od najčešćih proteina koji stvara otrovne naslage u mozgu. Znanstvenici ovo stanje nazivaju tauopatija.
Prethodne studije već su naglasile da se problemi s VPS35 javljaju kod Alzheimerove bolesti. Ova su istraživanja također pokazala da ljudi s Alzheimerovom bolešću imaju manje VPS35 u mozgu.
Međutim, do nedavnog istraživanja nije bilo jasno kako se VPS35 odnosio na tau nakupljanje.
Prof. Praticò kaže da su on i njegov tim krenuli utvrđivati ima li VPS35 ulogu u čišćenju neispravnih tau u stanicama.
Snižavanje VPS35 povećava tau naslage
Za svoje istraživanje tim je koristio moždano tkivo ljudi s progresivnom nad-nuklearnom paralizom (PSP) ili Piksovom bolešću. Odabrali su ova dva stanja jer njihove toksične naslage proteina potječu samo iz neispravnih tau.
Suprotno tome, mozak ljudi s Alzheimerovom bolešću obično akumulira naslage dva neispravna proteina: beta-amiloida i tau.
Istraživači su otkrili da su razine VPS35 bile 50% niže u uzorcima PSP-a i Picks-a nego u moždanom tkivu ljudi koji nisu imali neurodegenerativnu bolest.
U eksperimentima na kultiviranim ljudskim stanicama otkrili su da mogu izravno kontrolirati količinu tau nakupina mijenjajući razinu VPS35. Uz to, otkrili su da učinak ovisi o aktivnosti katepsina D.
Ovo je prvo istraživanje koje je pokazalo da VPS35 ima ulogu u tauopatiji.
Sinaptička povezanost smanjena za 40-50%
Tada je tim promijenio razinu VPS35 kod miševa s nakupljanjem tau u mozgu. Pokazali su da je smanjenje VPS35 pogoršalo pamćenje i sposobnosti učenja životinja te oslabilo kontrolu pokreta.
Kada su istraživači istražili moždana tkiva životinja, otkrili su da je snižavanje VPS35 poremetilo sinapse u neuronima i znatno oštetilo njihovu sposobnost komunikacije.
Životinje su izgubile oko 40-50% svoje "sinaptičke povezanosti" kao rezultat smanjenja VPS35.
Tim sugerira da bi moglo biti moguće razviti lijek koji vraća funkciju VPS35 kod neurodegenerativnih bolesti. Oni već planiraju istražiti ovu mogućnost.
Prof. Praticò sugerira da bi ciljanje na mehanizam umjesto na enzim mogao biti održiviji pristup.
"Kada se tau zadržava u stanicama, to je vrlo loše za sinapse, mjesta gdje se neuroni susreću i razmjenjuju signale."
Prof. Domenico Praticò
