Rak: Nova meta pronađena za tumore otporne na lijekove
Rapamicin i lijekovi koji djeluju poput njega imaju ograničeni učinak na mnoge karcinome jer su njihovi tumori na njih otporni. Sada bi otkriće mehanizma staničnog rasta moglo dovesti do novih lijekova koji prevladavaju ovaj otpor kod nekih vrsta karcinoma.
Mehanizam uključuje prethodno nepoznati proteinski kompleks nazvan meta sisavaca kompleksa 3 rapamicina (mTORC3).
Znanstvenici iz Dječje istraživačke bolnice St. Jude u Memphisu, TN, slučajno su naišli na njih kad su radili eksperiment.
Njihova je studija predmet rada koji se sada pojavljuje u časopisu Napredak u znanosti.
"Ovaj novi kompleks", objašnjava viši autor studije Gerard C. Grosveld, koji je predsjedatelj genetičkog odjela u bolnici, "nije bio ni na čijem radarskom ekranu, iako su mTOR kompleksi proučavani posljednjih 25 godina."
On i njegov tim opisuju nalaz kao "promjenu paradigme" u našem razumijevanju važnog mehanizma rasta stanica i izjavljuju da nudi "novu metu za razvoj lijekova protiv raka".
Regulator staničnog rasta
Enzim sisavaca (ili mehanički) cilj rapamicina (mTOR) igra ključnu ulogu u kontroli ključnih staničnih procesa; regulira rast i održava ga u stanju ravnoteže.
Abnormalna aktivacija mTOR-a pojavljuje se kao faktor u „sve većem broju“ bolesti; kao i rak, uključuju neurodegeneraciju, dijabetes tipa 2 i pretilost.
Kod karcinoma abnormalna aktivacija mTOR potiče rast tumora. Rapamicin, kao i lijekovi koji djeluju poput njega - poznati kao rapalozi - dizajnirani su da to zaustave blokiranjem mTOR-a.
Većina rapaloga, međutim, ima ograničeni učinak na rak jer su tumorske stanice otporne na njih.
Znanstvenici su već otkrili da je mTOR imao širok utjecaj iz dva velika proteinska kompleksa: mTORC1 i mTORC2.
Grosveld i njegov tim, međutim, nedavno su naišli na dokaze koji sugeriraju da bi mogao postojati treći mTOR proteinski kompleks i da ga je sastavio protein transkripcijskog faktora nazvan ETV7.
Eksperiment koji je to predložio također je otkrio da je preaktivni ETV7 povezan sa preaktivnim mTOR-om.
ETV7 sastavlja mTORC3
Pretragom nekoliko izvora podataka o genomskom raku, istražitelji su otkrili da je ETV7 u velikom broju slučajeva bio abnormalno prekomjerno izražen u nekoliko vrsta karcinoma.
Tim je otkrio prekomjernu ekspresiju ETV7, na primjer, kod akutne mijeloične leukemije, akutne limfoblastične leukemije, "dječjih solidnih tumora", vrste dječjeg tumora na mozgu nazvanog meduloblastom i raka jetre.
Nakon toga, proveli su testove kulture stanica i otkrili da je ETV7 uzrokovao prekomjernu aktivnost mTOR-a i da je to ubrzao rast stanica.
Znanstvenike je, međutim, mistificirala činjenica da se čini da ETV7 to ne čini kao dio proteinskih kompleksa mTORC1 ili mTORC2.
Na kraju, nakon drugog niza eksperimenata, otkrili su da ETV7 orkestrira sklop različitog mTOR proteinskog kompleksa kojem su dodijelili ime mTORC3.
Uklanjanje rezistencije na rapamicin
Ti su eksperimenti potvrdili da ni mTORC1 ni mTORC2 ne sadrže ETV7 i pokazali su da je mTORC3 u potpunosti otporan na rapamicin.
Znanstvenici su potom pokazali da ih brisanje ETV7 u stanicama tumora koje su bile otporne na rapamicin čini ranjivima na lijek.
Konačni niz testova na miševima genetski inženjeriranim za razvoj tumora u mišićima pokazao je da proizvodnja mTORC3 čini tumore agresivnijim i ubrzava njihov rast.
Istraživači sada planiraju pronaći lijekove koji blokiraju mTORC3 ciljajući ETV7. Oni sugeriraju da bi kombiniranje takvog lijeka s onima koji ciljaju mTORC1 i mTORC2 moglo učiniti mnoge karcinome ranjivim na rapaloge koji su inače otporni na njih.
"Razvili smo čvrste podatke o postojanju mTORC3 i sada pokušavamo izolirati i identificirati komponente kompleksa."
Gerard C. Grosveld
